Www uroclinica ru Применение гиалуроновой кислоты в лечении хронического цистита. Аляев Ю. Г., Гаджиева З. К., Локшин К. Л., Миркин Я. Б
|
Скачать 174.46 Kb.
|
Лечение хронического цистита, лейкоплакии мочевого пузыря - МЦ «Уроклиник» в Санкт-Петербурге www.uroclinica.ru Применение гиалуроновой кислоты в лечении хронического цистита. Аляев Ю.Г., Гаджиева З.К., Локшин К.Л., Миркин Я.Б, (Клиника урологии, НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека Первого МГМУ им. И.М.Сеченова) Расстройства мочеиспускания у женщин, страдающих хроническими рецидивирующими заболеваниями нижних мочевых путей, - серьезная проблема, решения которой, несмотря на большое количество работ, посвященных этой теме, до сих пор не найдено (Беднова В. Н. с соавт., 1993, Chew LD et al., 1999). Расстройства мочеиспускания являются причиной ежегодного обращения к врачу около 3000000 женщин в США (Stamm W. E. et al., 1991, Foxman B., 2002). К ведущим причинам дизурии относится цистит, частота которого составляет 15–20 тыс. на 1 млн человек в год (Хайрлиев Г. 3., 1990). Около 30% женщин испытывают, по крайней мере, один эпизод цистита в течение жизни (Лоран О. Б. с соавт., 1996). Диагноз «рецидивирующий цистит» подразумевает 2 обострения цистита в течение 6 месяцев или 3 обострения в течение года (Guidelines on urological infections, European Association of Urology, 2011). Хронический цистит - заболевание, характеризующееся длительно существующей воспалительной реакцией в ткани мочевого пузыря (Даниленко В.Р.). Распространенность хронического цистита у женщин составляет до 30% от всех урологических заболеваний (Ильинская Е.В., 2007). Воспаление мочевого пузыря превалирует в структуре заболеваний мочевыводящих путей (Даниленко В.Р., 1995, Кан Д. В., 1978, Кан Д. В., 1982, Кузнецова H.H. с соавт., 2001). Проблема стойкой дизурии у женщин остается одной из наиболее актуальных в медицине. Это связано, прежде всего, с большой Ежегодно диагноз «цистит» ставят 15-20 тыс. из 1 млн. человек, причем в той или иной форме заболевание переносит каждая 4 - 5-я женщина, а 10% больных страдают рецидивирующим циститом (Лоран О.Б. с соавт., 1998, Naber K.G. et al, 2008). От 40 до 50% женщин хотя бы раз в жизни имели эпизод острого цистита, а в постменопаузе – 8-10% (Perrotta Carla et al., 2008). В России ежегодно регистрируется около 36 млн. случаев острого цистита, в то время как заболеваемость острым циститом в среднем составляет 0,5–0,7 эпизода заболевания на 1 женщину в год. Представления о восходящем пути инфицирования у женщин относятся к наиболее распространенным (Даниленко В.Р., 1995). Хронический цистит охватывает в большинстве своем работоспособное население, может приводить к утрате трудоспособности и развитию неврозоподобного состояния, лишает женщин полноценного ночного сна и привычного образа жизни (Неймарк А.И., 2003). Для данного заболевания характерны возрастные колебания: в детородном возрасте оно встречается у 5% женщин, в период менопаузы - у 10-15%, в пожилом возрасте - у 15-20% (Кан Д.В. с соавт., 1988). Обследование и лечение таких больных вызывает определённые трудности, особенно в случаях развития интерстициального цистита. Это заболевание, хотя и не угрожает жизни пациентки, но отличается упорным течением, малой эффективностью лечения, развитием неврозов, нарушением социальной адаптации (Панаитиди Н.И., 1990; Лоран О.Б. с соавт., 1998). В подавляющем большинстве случаев возбудителями острого цистита являются кишечная палочка (Escherichia coli), другие грамотрицательные энтеробактерии, а также коагулазонегативные стафилококки (Hooton T., Stamm W., 1997). Клинические симптомы острого цистита обычно сохраняются на протяжении 5–6 дней, снижая активность и дееспособность больной в течение 2–3 дней. В настоящее время доказано, что предрасполагающими факторами к развитию острого цистита у женщин являются: естественные анатомо–физиологические особенности женского организма (короткий и широкий мочеиспускательный канал, близость к естественным резервуарам инфекции – анусу и влагалищу); активная половая жизнь; сопутствующие гинекологические заболевания, изменяющие нормальную экосистему влагалища (воспалительные процессы, гормональные нарушения); использование контрацептивов, содержащих спермициды Восходящее инфицирование мочевого пузыря, ослабление локальных антибактериальных механизмов мочеполовой системы, анатомические варианты и аномалии строения уретры, нарушения уродинамики нижних мочевых путей, низкий уровень гигиены - основные факторы, вызывающие воспалительный процесс в нижних мочевых путях (Berg E, et al., 1996). За последнее время, в литературе появились сообщения об увеличении количества пациентов с сохраняющимися расстройствами мочеиспускания, несмотря на нормализацию анализов мочи и прекращение бактериурии (Комяков Б.К. с соавт., 2004). Эффективное этиотропное лечение цистита не во всех случаях приводит к устранению симптомов нарушения мочеиспускания. Поэтому, для уточнения характера мочеиспускания и выбора дальнейшей тактики лечения, у данных больных представляется целесообразным проведение уродинамических исследований нижних мочевыводящих путей (Gosling J.A. et al., 1986, Thuroff J. et al., 1991, Зубань О.Н., 2002, Хайрлиев Г.З., 1990, Gogus C. et al., 2000, Tawada T. et al., 1993, Гаджиева З.К., 2009). Выявляемые нарушения касаются как резервуарной, так и эвакуаторной функций мочевого пузыря, без какой-либо тенденции к преобладанию определенного типа расстройств, что требует более детального изучения. Причинами функциональных нарушений уродинамики нижних мочевыводящих путей могут быть различные процессы, при которых нарушается нервная регуляция их деятельности. Однако значительно чаще встречаются и имеют большее значение расстройства мочеиспускания вследствие хронической мочевой инфекции, вызывающие стойкие изменения нервно-мышечного аппарата детрузора, сфинктеров и тазового дна (Возианов А.Ф. соавт., 1992). Отсутствие единого системного подхода к оценке симптомов нижних мочевых путей у пациентов, страдающих хроническим циститом, приводит к неправильной трактовке клинических проявлений заболевания и выработке ошибочных направлений лечебной тактики (Забиров К.И., 1997, Кан Д. В., 1986, Левин Е.И., 1991, Лоран О.Б. с соавт., 1997, Gillespie L., 1994). При назначении лечения больным хроническим циститом часто не учитывается роль вегетативной нервной системы в регуляции сократительной функции мочевого пузыря. Согласно классической концепции нейрофизиологии моторная функция мочевого пузыря обеспечивается антагонистическим взаимодействием симпатического и парасимпатического отделов нервной системы. На сегодняшний день известно немало способов коррекции нарушений функции нижних мочевых путей с применением холинергических и адренергических средств. Однако, их системное действие делает их не всегда применимыми (Державин В.М. с соавт., 1977, Andersson K.E., 1988, Andersson K.E., 1993, Biggers R.D., 1986, Cetinel B. et al., 1994, Hinman F.J., 1988, Kinder R.B. et al., 1987, Pang X. et al., 1995, Perez-Marrero R. et al., 1987). По данным некоторых авторов (Неймарк А.Г., 2002) возникновение стойкой дизурии у женщин с хроническим циститом обусловлено развивающимися микроциркуляторными, морфологическими и уродинамическими нарушениями, приводящими к нарушению функции уротелия и повышению его проницаемости. В связи с этим для лечения хроническиого цистита показано комплексное использование препаратов, обладающих антибактериальным и противовоспалительным действием, а также препаратов, обусловливающих нормализацию функции нижних мочевых путей (Гаджиева З.К., 2009). Функциональные нарушения, обусловленные стойкими изменениями стенки мочевого пузыря зачастую не анализируются.Интерстициальный цистит (ИЦ) – хроническое заболевание мочевого пузыря с отчетливым функциональным снижением его емкости и выраженными симптомами нижних мочевыводящих путей (СНМП). Необходимо отметить полиэтиологичность его происхождения, неясный генез хронического течения и наличие стерильности мочи в течение всего заболевания. По инициативе Европейского общества по изучению интерстициального цистита (ESSIC) достигнута договоренность о новом наименовании заболевания – «синдром боли в области мочевого пузыря» (BPS). Указанный синдром диагностируется при наличии хронической тазовой боли, связанного с мочевым пузырем чувства давления или дискомфорта, сопровождающегося хотя бы одним из дополнительных СНМП. Расстройства мочеиспускания неясного генеза и сопутствующие клинические проявления правильнее относить к ИЦ, который сопровождается тяжелыми сексуальными нарушениями у женщин – диспареунией, обострением заболевания во время беременности и выраженным снижением качества жизни. ИЦ относится к хроническим воспалительным заболеваниям мочевого пузыря с повреждением эпителиального слоя неясного генеза. Частота ИЦ колеблется от 16 до 900 случаев на 100 тыс. жительниц (Leppilahti M. et al., 2002). В последние годы отмечается рост частоты этого заболевания (Loch A. et al., 2004). Генетическая предрасположенность к данному заболеванию изучается, но не доказано. В США частота заболевания ИЦ составляет 21 случай на 100 тыс. женщин (Clemens J.Q. et al., 2005). До настоящего времени ИЦ рассматривается как синдром с мультифакториальным генезом (Лоран О.Б. с соавт., 2001). Выдвигается и обосновывается целый ряд гипотез о его этиологии и патогенезе. Большинство исследователей поддерживают теорию эпителиальной дисфункции. Согласно этой гипотезе, гликозаминогликаны (ГАГ, GAG) и гликопротеины образуют непроницаемый муциновый слой, покрывающий и защищающий уротелиальную поверхность. Как известно, этот слой предохраняет слизистую оболочку мочевого пузыря от прикрепления бактерий при инфекционном цистите и от повреждения токсическими компонентами мочи при интерстициальном цистите. Изменение этой поверхности может вызвать расстройства проницаемости, активизируя возможность миграции ионов калия через уротелий, деполяризацию нейронов и активацию тучных клеток. Довольно часто обсуждается связь ИЦ с антипролиферативными факторами, которые в нормальных условиях уменьшают клеточную пролиферацию и нарушают процессы репарации в поврежденном и непокрытом уротелии, следствием чего является изменение его барьерной функции. Описываются также нейроуротелиальные причины возникновения данного заболевания. Об участии тучных клеток в патогенезе заболевания свидетельствует повышенный титр гистамина, его метаболитов или триптазы в моче пациентов с ИЦ. Однако до настоящего времени комбинация и взаимоотношение специфических факторов пролиферации, миграции и дегрануляции тучных клеток до конца не изучены. Известно, что стимулами для тучных клеток при ИЦ являются факторы стволовых клеток, цитокины, которые повреждают эпителиальные клетки мочевого пузыря или влияют на их функциональную способность, а также активируют факторы роста нервов при ИЦ. Рядом исследований выявлена роль женских половых гормонов в развитии ИЦ, особенно эстрадиола как пускового механизма. Нейровоспалительные и аутоиммунологические расстройства представляют собой решающие факторы патогенеза ИЦ, причем тучные клетки расцениваются как «исполнители» и регуляторы каскада этих взаимозависимых процессов (Theoharides T.C. et al., 2004). Ранее важное значение придавалось ишемическим процессам в малом тазу с недостаточным кровоснабжением тазовых органов, включая мышечные образования тазового дна. Учитывая многофакторную этиологию развития ИЦ, целесообразно применять комплексную терапию, основывающуюся на синергизме эффектов и предполагающую лучшие клинические результаты (Зайцев А.В., 1999). Несмотря на многообразие препаратов, применяемых в лечении ИЦ, ни один из них не является полностью эффективным. В 1969 г. Hanash и Pool так высказались об ИЦ: «…причина неизвестна, диагноз труден, а лечение паллиативное, эффект непродолжителен». Лоран О.Б. с соавторами (2008) подчеркивают, что по механизму действия основные виды неоперативного лечения ИЦ могут быть разделены на три категории:
Разрушение защитного слоя происходит по разным причинам: лучевая терапия, частые урогенитальные инфекции, недостаточность женских половых гормонов. Лечение хронического цистита (инфекционного и неинфекционного) не эффективно без восстановления внутреннего слоя мочевого пузыря. В основе воспалительного инфильтрата в слизистой оболочке и подслизистом слое стенки мочевого пузыря лежит повреждение межуточной субстанции соединительной ткани вследствие разных причин, как врожденного, так и приобретенного характера. Вне зависимости от этих причин исходом является нарушение физиологической регенерации эпителия мочевого пузыря, с нарушением барьерной функции переходного эпителия. Эти изменения приводят к дисрегенераторным процессам в уротелии с последующим изменением физиологически обоснованного распределения субпопуляций мононуклеаров. Вышеуказанные изменения можно трактовать как интерстициальное воспаление с проявлением дефицита гликозаминогликанов. Гликозаминогликаны, и в частности гиалуронат цинка, является биополимером мукополисахаридного типа, важнейшим компонентом соединительной ткани, кожи и слизистых оболочек человека. Вследствие высокой гидрофильности, легко образует дисперсионный матрикс с водными молекулами, что имеет важное значение в поддержании защитных механизмов, а также эластичности кожи и слизистых оболочек. Гиалуроновая кислота усиливает миграцию фибробластов. В процессе тканевой регенерации повышается местная концентрация гиалуроновой кислоты и это создает оптимальные условия для активирования миграции и пролиферации клеток, участвующих в регенерации тканей. Вследствие ангиогенического свойства улучшается местная микроциркуляция. При патологических процессах снижается концентрация гиалуроновой кислоты в тканях из-за нарушения баланса, замедляется процесс выздоровления. При интерстициальном цистите снижается концентрация гиалуроновой кислоты в слизистой оболочке мочевого пузыря, что приводит к снижению пролиферации и регенерации эпителия, на которое можно воздействовать местным применением гиалуроновой кислоты. В естественных условиях гиалуроновая кислота встречается в виде натриевой соли, является гомополимером М-ацетил-Оглюкозамина и D-глюкороновой кислоты, соединенных бета1-3 связью. Молекулярная масса колеблется в пределах от 1000 до нескольких миллионов дальтон. Гиалуроновая кислота – компонент глюкозаминогликанового слоя, который находится в высоких концентрациях в субэпителиальном слое стенки мочевого пузыря и предназначен для защиты стенки мочевого пузыря от раздражающих компонентов мочи. Главная задача гликозаминогликанового слоя – защита собственной пластинки (lamina propria) и нервных окончаний от токсического действия мочи и всего, что в ней находится. Кроме того, гиалуроновая кислота связывает свободные радикалы и выступает в качестве иммуномодулятора. Внутрипузырное применение гиалуроновой кислоты является перспективным, но нуждается в проведении дальнейших рандомизированных исследований (Constantinides C. et al., 2004). Morales и соавт. (1996) исследовали эффективность внутрипузырного введения гиалуроновой кислоты 1 раз в неделю в дозе 40 мг в течение 4 нед. Улучшение определялось как снижение выраженности симптомов более чем на 50%. Эффективность использования возросла с 56% после 4 нед. введения до 71% после 12 нед. Эффект сохранялся в течение 20 нед. Признаков токсичности препарата выявлено не было. Nordling предпринял проспективное нерандомизированное исследование эффективности гиалуроновой кислоты с последующим трехлетним наблюдением у 20 больных с ИЦ. Лечение проводилось 1 раз в неделю в дозе 40 мг гиалуроновой кислоты в течение 1, 2, и 3 мес. После окончания этого этапа 11 пациентам было продолжено лечение. У 7 из них курс был продолжен до 37 мес., при этом признаков рецидива выявлено не было. Уровень доказательности 4, С. Для восстановления защитного внутреннего слоя мочевого пузыря разработаны и выпускаются препараты на основе гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата. Основным компонентом, которого является гиалуроновая кислота. Европейские ученые разработали теорию введения гиалуроната натрия или хондроитинсульфата в мочевой пузырь для восстановления поврежденного слоя. В Европе широко применяются "Cystistat" (гиалуронат натрия) и “Gepan-instill” (хондроитинсульфат). В России этих препаратов нет, стоимость одного флакона "Cystistat"a – около 170 Евро. На российском фармацевтическом рынке гиалуроновая кислота представлена в виде препарата «Куриозин» фирмы Гедеон Рихтер, Венгрия. Действующее вещество оригинального препарата «Куриозин» представляет собой вязкий прозрачный стерильный водный раствор физиологической осмолярности при pH=5-6. Ранее считалось, что каротин цинка, обладающий целым рядом свойств, способствующих заживлению ран, не образует соединения с гиалуроновой кислотой. «Куриозин» - ассоциат гиалуроновой кислоты и цинка. В связи с тем, что разрешения Министерства Здравоохранения Российской Федерации на внутрипузырное введение этого препарата фирмой производителем получено не было, Хазан П.Л. (2010) было запланировано и проведено 2 группы экспериментов. По данным экспериментального исследования Хазан П.Л. (2010) на животных можно отметить:
По данным Хазан П.Л. (2010) положительное воздействие гиалуроната цинка отмечено в более интенсивной эпителизации. Интенсивность краевой эпителизации (количество эпителиоцитов в поле зрения в крае язвенного дефекта) при однократном применении препарата на 14,35% превосходила таковую у животных контрольной группы, а при 3-х кратном введении этот показатель равнялся 21,51%. Действие препарата гиалуроната цинка при экспериментальном моделировании интерстициального цистита и острого бактериального цистита заключалось в следующем:
Отрицательного воздействия на слизистую оболочку мочевого пузыря при внутрипузырном введении гиалуроната цинка автором выявлено не было. В настоящее время на Российском фармацевтическом рынке существует зарегистрированный препарат гиалуроновой кислоты «УРО-ГИАЛ», разработанный MKC Laboratories. Препарат произведен из высокоочищенной гиалуроновой кислоты компанией "LifeCore"(USA) и “LG lifescience”(Южная Корея). «УРО-ГИАЛ» - стерильный, апирогенный, прозрачный, упруговязкий буферизованный физиологический растров гиалуроната натрия неживотного происхождения (pH 6,5-7,5). 1 мл раствора содержит 0,8 мг гиалуроновой кислоты, 0,45 мг натрия дигидрофосфат моногидрата, 2 мг динатрия фосфата безводного, 8,5 мг±0,05 натрия хлорида и деионизированную воду (q.s.). Препарат вводится в мочевой пузырь 1 раз в неделю, далее при необходимости 1 раз в месяц. Курс составляет от 4-х до 12 инстилляций. Разумеется, чаще всего необходимо комбинированное лечение. При применении «УРО-ГИАЛа» можно ожидать: полное исчезновение рецидивирующих циститов или снижение их частоты, снижение интенсивности болевого синдрома, уменьшение частоты мочеиспускания. Мы имеем скромный опыт использования препарата «УРО-ГИАЛ» у трех пациенток с хроническим рецидивирующим циститом. После проведения курса системной и местной антибактериальной, противовоспалительной с учетом данных бактериологического исследования мочи, терапии селективных модуляторов негормональных рецепторов нижних мочевых путей по результатам уродинамического исследования, а также иммуномодулирующей терапии, данным больным проводились внутрипузырные инстилляции 50 мл препарата с 10 мл 2% раствора лидокаина в количестве 6-7 1 раз в неделю. 2 пациенткам выполнена дополнительная инстилляция через месяц. У всех больных отмечалось отсутствие побочных эффектов и хорошая переносимость препарата. Однако, у одной пациентки, находящейся в постменопаузе, после 6 процедуры вновь была отмечена лейкоцитурия, что потребовало дополнительной антибактериальной и противовоспалительной терапии. Данная пациентка отказалась от местной гормональной терапии препаратом «Овестин» из-за его непереносимости, в связи с чем лечение не было полностью патогенетическим. Применение гиалуроновой кислоты в урологии стало прорывом в лечении циститов, так как восстанавливая защитный слой уротелия, она предупреждает его рецидивы. Таким образом, мы можем надеяться, что препарат «УРО-ГИАЛ» - это эффективное средство при лечении рецидивирующего цистита посредством внутрипузырных инстилляций гиалуроната натрия с целью восстановления внутренней защитной оболочки мочевого пузыря. Список литературы
|
Добавить документ в свой блог или на сайт
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка: 