Лечение инфекции, вызванной Helicobacter pylori, в эпоху все возрастающей резистентности к антибиотикам icon

Лечение инфекции, вызванной Helicobacter pylori, в эпоху все возрастающей резистентности к антибиотикам





Скачать 355.79 Kb.
НазваниеЛечение инфекции, вызванной Helicobacter pylori, в эпоху все возрастающей резистентности к антибиотикам
Дата конвертации12.06.2013
Размер355.79 Kb.
ТипДокументы
Лечение инфекции, вызванной Helicobacter pylori, в эпоху все возрастающей резистентности к антибиотикам.

David Y Graham,1 Lori Fischbach2

1 Медицинское отделение, медицинский центр ветеранов Майкла Е. ДеБейки и Бейлорский колледж медицины, Хьюстон, Техас, США;

2 Центральная школа медико-санитарных дисциплин северо-техасского университета, Форт Ворт, Техас, США.

Для писем: David Y Graham, медицинский центр ветеранов Майкла Е. ДеБейки, RM 3A-320 (111D), 2002 Бульвар Holcombe, Хьюстон, Техас 77030, США;

dgraham@bcm.tmc.edu

Впервые опубликовано в Интернете 4 июня 2010г.

Резюме

На сегодня, за редким исключением, при использовании стандартной тройной схемы (ингибитор протонного насоса (ИПН), амоксициллин и кларитромицин) успешной эрадикации Helicobacter pylori удается достичь в неприемлемо низком количестве случаев. Скрининг результатов эрадикационной терапии в международном масштабе дает основания утверждать, что успешные результаты эрадикационной терапии с использованием тройной схемы эрадикации не характерны ни для одной из наблюдаемых популяций. Практикующие клиницисты должны прибегать только к тем схемам, которые эффективны в данном конкретном регионе, игнорируя при этом рекомендации консенсусных соглашений и общих руководств, если они противоречат результатам, наблюдаемым на региональном уровне. При проведении клинических исследований главным их критерием должен быть конечный результат, при этом необходимо выявлять те схемы эрадикационной терапии, которые позволяют достичь успешной эрадикации в >90-95% случаев. Новые схемы лечения должны сравниваться только с теми схемами, которые продемонстрировали свою эффективность на региональном уровне (свыше 90%), либо с группой ретроспективного контроля, не получавшей эрадикационной терапии (т.е. в которой показатель эрадикации достоверно равен 0); проведение плацебо-контролируемых клинических исследований, либо контролируемых клинических исследований, в которых в группе сравнения проводится априори менее эффективное лечение, за редким исключением, надлежит рассматривать, как неэтичное. В случае, если в конкретном регионе отсутствуют эффективные схемы эрадикации, мы рекомендуем прибегнуть либо к 14-дневной одновременной схеме квадротерапии, включающей назначение ИПП, амоксициллина, кларитромицина и нитроимидазола, либо 10-дневной последовательной схеме, когда в первые 5 дней назначаются ИПП плюс амоксициллин, а в последующие 5 дней – ИПП, кларитромицин и нитроимидазол, либо 14-дневной квадротерапии, включающей препарат висмута. К схемам с пока не доказанной эффективностью, требующей дальнейшего подтверждения, относятся включающие фуразолидон или нитазоксанид, гибридные одновременно-последовательные схемы и схема двойной терапии амоксициллином и ИПП, при которой ИПП назначается в дозе, позволяющей поддерживать pH желудочного содержимого >6.


ПРОБЛЕМАТИКА

Всего десять лет назад казалось, что методики эрадикации Helicobacter pylori вскоре с гарантией обеспечат такую же успешность терапии, как и при лечении других распространенных инфекций.1 К сожалению, данная задача решена не была, и лечение инфекций, ассоциированных с Helicobacter pylori, по-прежнему является проблемой. Эффективность наиболее часто назначаемых схем терапии упала до неприемлемо низкого уровня, что в значительной мере связано с формированием резистентности к кларитромицину.2-3 Мы, ключевые специалисты по изучению и лечению H. pylori, несем ответственность за текущее положение дел, поскольку мы не обеспечили практикующих врачей надлежащими рекомендациями, учитывающими последние данные по эффективности различных методов лечения. К примеру, в последних международных рекомендациях Маастрихтского Консенсусного Соглашения акцент делается на схемах лечения инфекций H. pylori, включающих либо кларитромицин (500 мг дважды в день), ингибитор протонного насоса (ИПП; назначаемый в стандартной дозе) и амоксициллин (1000 мг дважды в день), либо аналогичной схеме, в которой амоксициллин заменен на метронидазол (400 или 500 мг дважды в день).4 Рекомендации Американского Колледжа Гастроэнтерологии, опубликованные вскоре после соглашения Маастрихт III, также включают эти две схемы, хотя сами же авторы признают, что показатель эффективности эрадикации при использовании данных схем первой линии составляет всего 70-85%.5 Аналогичным образом, несмотря на недвусмысленное признание рабочей группой Cervia II, что эффективность стандартных эрадикационных схем «очень сильно снизилась», они также включили вышеупомянутые тройные схемы терапии в свои рекомендации в качестве схем лечения первой линии.6 Несмотря на убедительные доказательства неприемлемо низкой эффективности данных схем лечения, эти и им подобные рекомендации упорно предлагают клиницистам использовать тройные эрадикационные схемы, включающие кларитромицин, в качестве схем первой линии. В данной статье мы обсуждаем текущее положение дел в сфере лечения H. pylori и высказываем наше мнение касательно схем лечения первой линии, а также того, что можно предпринять, в случае если одна или несколько попыток терапии не увенчались успехом. Наши рекомендации по успешной терапии приводятся во вставке №1.


ТЕКУЩЕЕ ПОЛОЖЕНИЕ ДЕЛ относительно ТРОЙНЫХ СХЕМ ЛЕЧЕНИЯ, ВКЛЮЧАЮЩИХ КЛАРИТРОМИЦИН

Согласно данным метаанализов за несколько предшествующих лет, эффективность тройных схем эрадикации, включающих кларитромицин, прогрессивно снижалась, при этом находясь в зависимости от увеличения резистентности к кларитромицину.7 В то же время, наш анализ последних литературных данных, касающихся эрадикационной терапии H.pylori, показал, что наиболее широко применяющейся была рекомендуемая «по инерции» тройная схема терапии, включающая ИПП, кларитромицин и амоксициллин. Например, у примерно 60% групп пациентов, принявших участие в клинических исследованиях, данные которых были опубликованы с момента выхода Маастрихтского Консенсусного Отчета, в качестве схемы первой линии использовалась «традиционная» тройная схема терапии, включающая ИПП, кларитромицин и амоксициллин.8-45 Даже в Италии, где отмечается высокая резистентность к кларитромицину, назначать тройную схему эрадикационной терапии «по инерции» предпочитали подавляющее большинство (88%) практикующих врачей.46

На рис.1 отражен показатель эффективности (и соответствующий 95% ДИ) для групп пациентов, у которых применялась рекомендуемая Маастрихт III «традиционная» тройная терапия. Источниками послужили современные данные литературы, а также существующие базы данных, сформированные на основании опубликованных мета-анализов и систематических обзоров схем терапии первой линии, применявшихся у взрослой популяции пациентов. 8-45, 47-88 Совершенно очевидно, что в подавляющем большинстве случаев показатель эффективности «традиционной терапии» был неприемлемо низким – только в 18% случаев он превышал 85% и в примерно 60% не достигал 80% в общей выборке пациентов. Среди рассмотренных исследований, высокая эффективность эрадикационной терапии не наблюдалась ни в одной из популяций. На рис.2 видно, что даже показателя эффективности 80% не удалось достичь в большинстве исследований, проведенных в странах южной и центральной Европы (Франция, Италия, Испания и Турция), где, по данным отчета Маастрихт III, отмечается высокая частота резистентности (примерно 18,5%) к кларитромицину (рис.2). Схожие посредственные результаты получены и в последних крупномасштабных клинических исследованиях тройных схем эрадикации, проведенных в США. 68, 77, 89-91 Используя ранее описанный регрессионный метод, мы установили,7-92 что показатель эффективности «традиционной» тройной терапии был примерно на 8,1% ниже, чем наблюдавшийся ранее при использовании метронидазола вместо амоксициллина (95% ДИ 2.2% - 14.0%).


Вставка №1. Рекомендации авторов по антигеликобактерной терапии.

  • Золотым правилом при выборе схемы эрадикационной терапии является предпочтение той, которая эффективна в данном конкретном регионе (т.е. обеспечивает показатель эффективности ≥90 или 95%).

  • Систематический мониторинг эффективности данной схемы.

  • Показатель эффективности ≥95 при соблюдении схемы лечения достижим и может обоснованно ожидаться.

К факторам, влияющим на показатель эффективности, относятся: используемые препараты, их дозировки, интервал между приемами и продолжительность терапии.

Случаи неуспеха терапии могут быть объяснены на основании одного или более из вышеперечисленных факторов.

  • Показатель излечения следует оценивать только по отношению к ожидавшемуся (например, ≥95).

  • Сравнительные исследования со схемами терапии, в отношении которых известно, что они достоверно менее эффективны, являются неэтичными. Исключение составляют случаи, когда пациент предоставляет полное информированное согласие, касающееся результатов лечения при использовании низкоэффективной схемы, а также предусмотрены меры, которые следует предпринять, в случае если лечение будет неэффективным.


КАК РЕАГИРОВАТЬ НА СНИЖАЮЩИЙСЯ ПОКАЗАТЕЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ?

Прогрессирующее снижение показателя эффективности эрадикационной терапии является побуждением к активным действиям, которые должны выражаться в развертывании широкой дискуссии вокруг данной проблемы и проведении скрупулезных клинических исследований в различных популяциях пациентов с использованием различных антибактериальных препаратов, их дозировок, лекарственных форм и длительности лечения с целью выявления новых эффективных методов терапии. Однако вместо этого тот факт, что большая часть традиционно назначаемых схем лечения уже не позволяют достичь даже 80% показателя эффективности, совершенно игнорируется практикующими врачами. Ситуация, когда снижающийся показатель эффективности достиг порога, после которого включающие кларитромицин тройные схемы эрадикации уже не могут применяться в данных популяциях в качестве схем эмпирического выбора первой линии, либо доводится до сведения врачей в виде неких невразумительных «кодексов», либо вообще полностью игнорируется в общих терапевтических руководствах. Так, например, в отчете Маастрихт III рекомендуется, что «порог резистентности к кларитромицину, по достижении которого данный антибиотик использоваться не должен, либо необходимо проведение оценки чувствительности H.pylori к нему, составляет 15-20%». Оценивая данное утверждение в ретроспективе, можно сказать, что оно удовлетворяло как участников (откроем секрет – доктор Graham был одним из них), так и спонсоров (большинство из которых были главными акционерами компаний-производителей препаратов для тройной терапии) данной конференции, однако было бесполезным для большинства практикующих врачей в связи с отсутствием общедоступной информации по частоте антибактериальной резистентности в различных регионах.4

В целом, можно сказать, что по сей день имеет место недопонимание практикующими врачами того обстоятельства, что показатель эффективности «традиционной» тройной терапии во многих популяциях является неприемлемо низким, и что это диктует необходимость изучения альтернативных схем лечения с большей эффективностью для применения в данных популяциях. Данный факт также не нашел отражения в недавно опубликованном «Проекте Рекомендаций: Рекомендации для отрасли. Helicobacter pylori-ассоциированная язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки у взрослых: разработка лекарственных препаратов для лечения» Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств, США (Food and Drug Administation (FDA). См.

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM184500.pdf

К числу причин подобного недопонимания могут относиться следующие:

  1. В отдельных популяциях «традиционная» тройная терапия является единственной, официально разрешенной к применению;

  2. Большая часть информации предоставляется фармацевтическими компаниями, которые производят препараты для тройной терапии;

  3. Эти же самые компании являются спонсорами различных съездов, докладчиков, обществ, консенсусных конференций и консультантов (т.е., «зачем кусать руку, которая тебя кормит?»);

  4. В рутинной практике зачастую не проводится лабораторного подтверждения эрадикации, в связи с чем врачи бывают просто не в курсе, что проводимое ими лечение неэффективно;

  5. Спектр возбудителей при мониторинге антибактериальной резистентности обычно не включает H.pylori

Для нас, занимающихся изучением H.pylori исследователей, давно уже назрела необходимость возвысить голос и обратиться к клиницистам, чтобы донести до их сведения, что используемые ими схемы лечения зачастую уже не эффективны, порекомендовать более эффективные схемы и изыскать новые высокоэффективные средства лечения.



Рисунок 1. Доля случаев успешной эрадикации в общей совокупности пациентов, начавших получать (популяция intention-to-treat (ITT)) «традиционную» тройную терапию. «Традиционная тройная терапия включает ингибитор протонного насоса ИПП, кларитромицин и амоксициллин. Данные по клиническим исследованиям были найдены в статьях и обзорах, опубликованных в сети Pubmed; см. текст для более подробной информации.

Надписи на рисунке. По оси абсцисс: Отдельные клинические исследования; по оси ординат: случаи успешной эрадикации (%); над рисунком: средний показатель (популяция ITT).




Рисунок 2. Доля случаев успешной эрадикации в общей совокупности пациентов, начавших получать (популяция intention-to-treat (ITT)) «традиционную» тройную терапию среди популяций из Южной Европы и из других географических регионов. Показатель эффективности лечения также оценивался в баллах с использованием балльной шкалы оценки в регистрационных картах.91 «Традиционная тройная терапия включает ингибитор протонного насоса ИПП, кларитромицин и амоксициллин. К странам Южной Европы относились Франция, Италия, Испания и Турция. Данные по клиническим исследованиям были найдены в статьях и обзорах, опубликованных в сети Pubmed; см. текст для более подробной информации.

Надписи на рисунке. По оси абсцисс: слева - Франция, Италия, Испания и Турция, справа – другие страны; по оси ординат: случаи успешной эрадикации (%); над рисунком: в центре - средний показатель (популяция ITT), справа – оценка в баллах.


ПОЧЕМУ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННЫЕ H.PYLORI, С ТРУДОМ ПОДДАЮТСЯ ЛЕЧЕНИЮ?

Существует целый ряд причин, по которым успешная эрадикация (в частности, при показателе эффективности не ниже 90%) H.pylori остается весьма непростой задачей. К их числу относятся причины, связанные с особенностями самого микроорганизма, связанные с возможностью обеспечения необходимой концентрации лекарственного средства во внутренней среде желудка, где микроорганизм осуществляет свою жизнедеятельность, связанные с используемыми схемами эрадикации, а также связанные с поведенческими особенностями и индивидуальным ответом на лечение организма-хозяина. Механизмы, по вине которых лечение заканчивается неуспехом и к числу которых относятся свойства микроорганизма, внутренней среды желудка, организма-хозяина и схемы лечения, нередко бывают взаимосвязаны. Схемы лечения следует разрабатывать с учетом необходимости преодоления антибактериальной резистентности, возможности влияния на находящиеся в латентном состоянии формы микроорганизма, высокой колонизационной плотности возбудителя, обычно низких значений pH в желудке, нарушенной иммунной защиты слизистых оболочек и напряженного ритма жизни пациента.

Когда более чем полвека назад антибиотики вошли в клиническую практику, на них смотрели, как на чудодейственные лекарственные препараты. Одним из последствий этого стало их неоправданно широкое применение (например, антибиотики применялись для лечения вирусных инфекций и для ускорения прибавки массы тела у животных). Подобное увлечение антибиотиками повлекло за собой неуклонный рост антибактериальной резистентности, в связи с чем жизненный цикл каждого отдельно взятого антибиотика стал ограничен. Важнейшим фактором, позволяющим прогнозировать неуспех эрадикационной терапии H.pylori, является антибактериальная резистентность.7,92

Для некоторых антибактериальных препаратов резистентность можно предотвратить или, по меньшей мере, отчасти преодолеть путем повышения дозы, увеличения продолжительности терапии или количества антибиотиков в используемой схеме лечения. Провал попыток эрадикации при использовании антибиотиков, к которым микроорганизм не чувствителен, легко объясним. В случае с инфекциями, вызванными H.pylori, резистентность обычно формируется вследствие активного роста небольшой существующей популяции резистентных форм.93

Общее количество H.pylori в желудке очень велико, что приводит к эффекту влияния культуры микроорганизмов.93 Например, если спонтанная частота мутаций, приводящих к определенному типу резистентности, составляет 1 на 10 миллионов, и при этом наличествуют 50 миллионов микрорганизмов, статистически вероятно, что всегда будет присутствовать небольшая популяция резистентных форм. Однако, вероятность редко встречающихся явлений в одном организме, например, двойной резистентности, очень низка. При использовании только одного препарата небольшая устойчивая к нему популяция бактерий может выжить и реколонизировать желудок. К числу методов, позволяющих решить эту проблему, относятся увеличение дозы и длительности применения некоторых препаратов, использование одновременно нескольких антибиотиков (один из которых, скорее всего, уничтожит резистентный штамм), либо предварительная терапия препаратами, значительно снижающими колонизационную плотность (например, ИПП или висмут), которая делает выживание мелких популяций менее вероятным.

По нашим наблюдениям, эрадикационная квадротерапия, включающая комбинацию метронидазола и кларитромицина, высокоэффективна в отношении штаммов H.pylori, резистентных либо к кларитромицину, либо к метронидазолу по отдельности.94 Де-факто, при назначении одновременной квадротерапии, включающей ИПП, амоксициллин, кларитромицин и метронидазол (препарат группы нитроимидазолов), пациентам со штаммом H.pylori, резистентным либо к кларитромицину, либо к метронидазолу, наблюдалось лишь незначительное снижение эффективности. Метронидазол является пролекарством, которое активируется под действием ферментов H.pylori и переходит в активную форму внутри клетки. Существует несколько возможных ферментативных путей, за счет которых это может произойти, в связи с чем увеличение дозы и длительности лечения делает возможным, по крайней мере, отчасти преодолеть резистентность к метронидазолу.95-100

Резистентность к висмуту не встречается, и это, вероятно, один из наиболее недооцененных препаратов в клинической практике.101

Резистентность к амоксициллину и тетрациклину в большинстве регионов встречается редко.3-102

Успешность эрадикационной терапии при помощи тройных схем, включающих амоксициллин, не всегда претерпевает значительное снижение при наличии резистентности к данному препарату, что заставляет полагать, что показатель резистентности к амоксициллину нередко завышается.48 В особенности это касается регионов, где, по сообщениям, отмечается относительно высокая частота резистентности к амоксициллину (например, >20%), и где не проводится определения резистентности при помощи надежных методик.103

С другой стороны, резистентность к кларитромицину значительно выросла за последнее время, 2,3,104, и на сегодня является ключевым фактором, приводящим к снижению эффективности тройных схем эрадикации, включающих кларитромицин.7

Чтобы вызвать гибель H.pylori, кларитромицин должен связаться с рибосомами данного микроорганизма. Резистентность к кларитромицину обусловлена невозможностью образовать связь с бактериальными рибосомами, в силу чего ее невозможно преодолеть путем увеличения дозы препарата или продолжительности курса лечения.102,105

Наибольшая частота резистентности к кларитромицину среди взрослых отмечается в странах Южной Европы, в частности, Италии, Испании, Португалии и Франции, а также в Мексике, Японии и Иране.2,3,104 Резистентность к кларитромицину также достаточно распространена в США, в то время как в Северной Европе и в Гонконге встречается редко. Исходя из этих сведений, мы, используя метод многоуровневого метарегрессионного моделирования, наблюдали влияние географического региона, но не дозы кларитромицина и не длительности его применения, на эффективность обычно применяемой «традиционной» терапии (см. рис.2). 7-45, 47-88 Аналогично, на резистентность к фторхинолонам (например, левофлоксацину, моксифлоксацину) не влияют изменения дозы препарата или длительности его применения, и она имеет тенденцию к быстрому повсеместному возрастанию. В связи с этим, в большинстве регионов фторхинолоны являются неудачным выбором для эмпирической терапии.106

Неудачи при попытках эрадикации H.pylori могут иметь место и вне зависимости от резистентности – т.е. лечение может закончится неуспехом, даже если микроорганизм остается чувствительным к антибиотику. Наиболее часто это наблюдается при использовании амоксициллина, когда случаи неуспешных попыток эрадикации редко бывают обусловлены приобретенной резистентностью. Данная разновидность обратимой резистентности называется фенотипической антибактериальной резистентностью и обычно бывает обусловлена наличием персистентных или нереплицирующихся популяций микроорганизмов.107-109 Персистентные формы бактерий постоянно переходят из нереплицирующейся в реплицирующуюся форму и обратно, либо из внутриклеточной во внеклеточную форму, и наоборот. Таким образом, они все время переходят то к фенотипически резистентному состоянию, то к фенотипически чувствительному, во время которого возможна их успешная эрадикация. Одним из решений данной проблемы является увеличение продолжительности лечения таким образом, чтобы антибактериальная терапия «перекрыла» как минимум один период, когда микроорганизмы находятся в восприимчивом состоянии.110 Альтернативным вариантом является простимулировать микроорганизм к переходу в реплицирующуюся форму, чтобы сделать его чувствительным к антибиотику.111,112 Тот факт, что эффективность лечения достоверно повышается при увеличении продолжительности терапии амоксициллином и ИПП с 3 до 14 дней, вероятно, является примером фенотипической резистентности.113

Внутренняя среда желудка также влияет на успешность эрадикации H.pylori. H.pylori обычно находится в желудке человека, при этом различные популяции данного микроорганизма колонизируют разные локусы обитания, каждый со своими факторами защиты. Большая часть микроорганизмов обнаруживается в слое слизи, который формально находится за пределами человеческого тела. Множество бактерий обнаруживается на поверхности клеток слизистой оболочки, а отдельные удается выявить даже внутри эпителиоцитов.114-116

Особенно важно, что в любой момент времени какая-то часть микроорганизмов либо не реплицируется, либо реплицируется очень медленно, что снижает эффективность антибиотиков, активных только в отношении реплицирующихся форм (например, кларитромицин и амоксициллин). Считается, что H.pylori переходят в нереплицирующееся, но жизнеспособное состояние (т.е. становятся фенотипически резистентными), когда окружающая их среда имеет pH ниже 6 и выше 3 (см. рис.3).117 Происходит это, скорее всего, в слое слизи. Роль данного локуса установлена как непосредственно, путем оценки экспрессии генов H.pylori,118 так и косвенно, на основании наблюдения, что эффективность антибактериальной терапии значительно возрастает при удалении слоя слизи под воздействием фермента проназы.119 Повышение pH данного слоя до 6 или 7 дает бактериям возможность перейти в репликативное состояние, когда они становятся чувствительными к амоксициллину и кларитромицину. Этот факт, в частности, стал теоретическим обоснованием для возобновления интереса к двойным схемам эрадикации, включающим амоксициллин плюс ИПП.120

Используя метарегрессионное моделирование с включением 127 групп пациентов, получавших двойную эрадикационную терапию ИПП и амоксициллином, мы установили, что эффективность эрадикации при использовании ИПП 4 раза в день была на 27% выше, чем при его использовании 2 раза в день. Теоретическое обоснование, с чем это связано, приводится выше в разделе «ПОЧЕМУ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННЫЕ H.PYLORI, С ТРУДОМ ПОДДАЮТСЯ ЛЕЧЕНИЮ?», а также в других источниках.112

Мы также наблюдали повышение эффективности лечения примерно на 5%, когда пациент получал дозу ИПП, удвоенную по сравнению со стандартной (стандартные дозы омепразола и лансопразола составляют 20 и 30 мг, соответственно).



Рисунок 3. Helcobacter pylori выживает в диапазоне pH от 4 до 8, но не способен к росту. При этом активная репликация происходит только при значениях pH в районе 6-7, и именно этот период роста является единственным, когда микроорганизм чувствителен к действию таких антибиотиков, как кларитромицин и амоксициллин. В противном случае он может остаться фенотипически резистентным и успешно выжить на фоне антибактериальной терапии. (по данным Scott и соавт., 117).

Надписи на рисунке.

Снизу: значение pH

Слева: log H.pylori

Сверху. Нижняя левая стрелочка: нечувствительность к антибиотикам. Нижняя правая стрелочка: чувствительность к антибиотикам (амоксициллин, кларитромицин). Средняя стрелочка: рост. Верхняя стрелочка: выживание.


ПОИСК СХЕМ ДЛЯ УСПЕШНОЙ ТЕРАПИИ H.PYLORI

Успешность терапии инфекционных заболеваний напрямую зависит от оптимального выбора схемы/схем лечения с учетом препаратов, их лекарственных форм, доз, кратности введения и длительности терапии. Лишь немногие из перечисленных параметров проспективно изучались по отношению к инфекциям, ассоциированным с H.pylori, и именно поэтому такие исследования необходимы, чтобы сформулировать обоснованные рекомендации. То обстоятельство, что данный микроорганизм колонизирует различные локусы с разным микроокружением, вынуждает вести поиск оптимальных лекарственных форм, доз, кратности введения или адъювантов (например, антисекреторных препаратов, муколитиков), по меньшей мере, отчасти эмпирическим путем. Целью тестирования новых терапевтических схем является эффективный, безопасный и этичный отбор тех из них, которые заслуживают изучения в рамках масштабных клинических исследований.121

Дабы предотвратить повторное тестирование схемы, связанное с недостаточной исходной длительностью терапии или дозами препаратов, первоначальный выбор не должен быть произвольным (например, известно, что в диапазоне стандартных доз большая эффективность нередко наблюдается при более высоких дозах и длительности лечения; в связи с этим мы полагаем, что начинать тестирование новой схемы следует с максимальных допустимых доз и максимально обоснованной продолжительности лечения, например, 14 дней). При этом очевидно, что выбор режима дозирования и длительности терапии ограничивается соображениями безопасности и переносимости, а также обеспечения максимальной комплаентности. Первоначальные исследования новых методик лечения H.pylori должны включать минимально необходимое для оценки эффективности количество участвующих пациентов. Кроме того, должны быть предусмотрены четкие правила прекращения исследования, обеспечивающие как оценку эффективности, так и безопасность. Последующие более масштабные исследования, призванные подтвердить первоначальные наблюдения и оценить различные показатели, например, дозы, кратность введения, лекарственные формы и длительность терапии при сохранении приемлемых эффективности и переносимости, должны проводиться на географически, этнически и социоэкономически разнородных популяциях.

Главным критерием оценки должна быть эффективность лечения, при этом проведение сравнительных исследований с используемыми в данный момент схемами обычно не рекомендуется. Сравнительные клинические исследования с достоверно менее эффективными методами лечения или плацебо-контролем обычно являются неэтичными и не требуются, так как мы можем прибегнуть к ретроспективному анализу контрольной группы, не получавшей лечения, в которой показатель эрадикации гарантировано равен 0%.7,121-123

В идеале, во время клинических исследований следует проводить предварительную оценку чувствительности. В случае, если проведение микробиологического исследования и оценки чувствительности невозможно, образец ткани может быть заморожен (например, при -80°С) в транспортной среде для H.pylori для последующего изучения во внешней лаборатории. По меньшей мере, следует заморозить образец материала, взятый для быстрого уреазного теста, чтобы была возможность провести молекулярное тестирование хотя бы для тех антибиотиков, для которых есть соответствующие наборы.102,124

В целом, центры, в которых отсутствует возможность проведения оценки чувствительности, не должны принимать участия в исследованиях новых методик лечения, однако, безусловно, могут участвовать в изучении схем, уже доказавших свою эффективность где-либо еще, применяя их в качестве схем регионального эмпирического выбора.


РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИНТЕРПРЕТАЦИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ

Стандартным критерием при оценке эффективности терапии типичных инфекционных заболеваний, таких как пневмококковая пневмония, вызванные Escherichia coli инфекции мочевыводящих путей и гонорея, является достижение показателя эффективности (в популяции пациентов, завершивших лечение согласно протоколу) >95%. Когда резистентность возбудителя начинает нарастать и, как следствие, снижается эффективность терапии, следует изыскать альтернативные методы лечения, превосходящие используемые на данный момент, чтобы обеспечить сохранение высокого показателя эффективности. Эрадикационная терапия H.pylori основывается на тех же принципах, и нам не следует продолжать рекомендовать пациентам те схемы, использование которых уже неоднократно приводило к неуспеху. Согласно нашим рекомендациям, лечение геликобактерных инфекций также должно быть ориентированным на результат, и для интерпретации его эффективности нами ранее была предложена регистрационная карта, позволяющая проводить в популяции пациентов, завершивших лечение согласно протоколу, оценку в баллах по следующей методике: A=95-100%, В=90-94%, С=86-89%, F=≤85%.91

Мы рекомендуем к использованию только те терапевтические схемы, которым был присвоен балл А, или, в крайнем случае, А и В. В случае, если для отдельно взятой популяции нет схем лечения, отвечающих критериям эффективности А или В, мы рекомендуем использовать наиболее эффективный из доступных в данном регионе метод лечения с доказанной безопасностью. При этом необходимо настойчиво проводить отработку новых схем лечения, а также схем, показавших высокую эффективность в других популяциях, до тех пор, пока не удастся обнаружить метод, отвечающий критериям эффективности А или В.


ОБЩИЕ УКАЗАНИЯ ПО ВЕДЕНИЮ ПАЦИЕНТОВ С УСТАНОВЛЕННЫМ ДИАГНОЗОМ ХЕЛИКОБАКТЕРНОЙ ИНФЕКЦИИ

Практикующие клиницисты должны прибегать только к тем схемам, которые эффективны в данном конкретном регионе, игнорируя при этом рекомендации консенсусных соглашений и общих руководств, если они противоречат результатам, наблюдаемым на региональном уровне. В идеале, клиницисты должны быть в курсе показателей антибактериальной резистентности на местном или региональном уровне, а также эффективности схем лечения, которые они используют в своей практике. На данный момент предварительная оценка чувствительности не всегда осуществима, является дорогостоящей и нередко требует эндоскопического вмешательства для получения пригодного для микробиологического исследования материала. В перспективе положение дел с определением антибактериальной резистентности на локальном уровне будет, вероятно, иметь тенденцию к улучшению, что связано с повышением доступности молекулярных методов (например, ПЦР или флюоресцентная гибридизация in situ (FISH)). Последние могут использоваться для определения чувствительности к кларитромицину и фторхинолонам непосредственно в биоптатах.102,124,125

Немаловажно, что определение чувствительности к антибиотикам с использованием образцов кала и биоптатов доказало свою практическую значимость для оценки резистентности к кларитромицину. Возможность использования образцов кала позволяет избежать необходимости эндоскопического вмешательства и связанных с этим расходов, что делает определение чувствительности к некоторым антибиотикам на локальном и региональном уровне, а также индивидуально для отдельных пациентов, практически целесообразным. Данный подход уже апробирован на практике, которая показала, что он дает возможность более индивидуализированного выбора терапевтической тактики, что приводит к выраженному повышению результативности лечения.17 124 126

В случае отсутствия данных по антибактериальной резистентности, клиницисты, чтобы оценить вероятность устойчивости возбудителя к антибиотикам, могут руководствоваться опытом собственных наблюдений и данными предшествующего медикаментозного анамнеза. Высокая частота назначений на локальном уровне, или сведения, что конкретный пациент уже принимал когда-либо ранее по любым показаниям кларитромицин, являются ценными прогностическими индикаторами, позволяющими судить об уровне местной антибактериальной резистентности.127

Поскольку инфицирование H.pylori обычно происходит в детстве, большинство пациентов являются носителями данного микроорганизма в течение десятилетий; в связи с этим клиницистам не следует спешить с назначением первоначальной терапии. Лечащий врач должен уделить столько времени, сколько необходимо, чтобы собрать информацию, необходимую для назначения эффективного лечения. В случае отсутствия данных по антибактериальной резистентности, мы рекомендуем следующее: если пациент ранее уже получал кларитромицин, или наблюдаемые на практике результаты применения включающих кларитромицин схем низкие, клиницистам следует подходить к выбору схем лечения для всех пациентов так, как если бы факт резистентности к кларитромицину был уже доказан.


ОБЩИЕ РЕКОМЕНДАЦИИИ КАСАТЕЛЬНО ЛЕЧЕНИЯ

Помимо рекомендаций общего характера, касающихся индивидуальной непереносимости и доступности тех или иных лекарственных препаратов в данном регионе, мы также рекомендуем врачам при лечении пациентов с инфекцией, вызванной H.pylori, придерживаться следующих правил:

1) не использовать «традиционную» тройную терапию, включающую ИПП, кларитромицин и амоксициллин, за исключением случаев, когда доказана ее высокая эффективность на местном уровне (например, показатель эрадикации в популяции пациентов, завершивших лечение согласно протоколу, свыше 90%);

2) использовать высокие дозы препаратов (например, 500 мг для кларитромицина, метронидазола и тетрациклина), за исключением случаев, когда было доказано, что меньшие дозы обладают схожей эффективностью;

3) длительность терапии должна составлять 14 дней, за исключением случаев, когда на местном уровне было продемонстрировано, что меньшая продолжительность лечения обладает равной эффективностью (в частности, это касается кларитромицина и фторхинолонов);

4) не прибегать к использованию тройных схем эрадикации, включающих кларитромицин, если данный антибиотик является часто назначаемым в данной местности, либо у пациента в анамнезе уже были эпизоды приема кларитромицина по любым показаниям;

5) избегать назначения фторхинолонов, если препараты данной группы (например, ципрофлоксацин, левофлоксацин или моксифлоксацин) уже принимались пациентом ранее по любым показаниям;

6) в случае, если попытка эрадикации не увенчалась успехом, не прибегать повторно к использованию препаратов, в отношении которых высока вероятность развития резистентности (например, кларитромицину и фторхинолонам).


ИМЕЮЩИЕСЯ НА СЕГОДНЯ НАИБОЛЕЕ ЭФФЕКТИВНЫЕ СРЕДСТВА ЭМПИРИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПЕРВОЙ ЛИНИИ ДЛЯ ВЗРОСЛЫХ ПАЦИЕНТОВ

Кто-то может питать надежду, что изучение данных метаанализов позволит определить оптимальный метод/методы эрадикации H.pylori в различных популяциях. Однако, это редко удается сделать. При наличии полноценных данных предшествующих клинических исследований, метаанализ может предоставить врачам сведения, которые им необходимы для понимания, что работает, где это работает, когда (при каких условиях) это работает, и почему это работает или не работает (т.е. полезный с клинической точки зрения метаанализ должен дать ответ на вопросы «где», «что», «когда» и «почему»). В тех случаях, когда это возможно, лечение следует выбирать, исходя из профиля антибактериальной резистентности у конкретного пациента (т.е. подход к выбору должен быть индивидуализированным). Когда подобное невозможно или нецелесообразно, остается прибегать к эмпирическому выбору. На основании данных метаанализов, мы рекомендуем использовать четырехкомпонентную эрадикационную терапию (например, последовательную, одновременную или включающую препарат висмута). Используемая сегодня одновременная терапия представляет собой четырехкомпонентную схему лечения, включающую ИПП, амоксициллин, кларитромицин и нитроимидазол (метронидазол или тинидазол); последовательная терапия это 10-дневная схема, включающая назначение ИПП и амоксициллина в первые 5 дней и ИПП, кларитромицина и нитроимидазола (метронидазол или тинидазол) в последующие 5 дней. Одновременная терапия стабильно обеспечивает достижение эффективности, соответствующей уровню «А» или «В»; она изучалась во многих популяциях пациентов, включая Японию, Тайвань, Колумбию и ряд европейских стран (см. рис.4).9,73-76, 128-132

Аналогично, рекомендуемая схема последовательной терапии продемонстрировала высокую эффективность в Италии, Корее, Тайване и США 14,42,44,52,63,65,70,132-138 (см. рис.5) (Ping-I Hsu, Гаосюн, Группа по лечению H.pylori, неопубликованные данные), а также недавно в Японии, где она применялась в качестве терапии второй линии у пациентов, у которых оказалась неэффективной «традиционная» тройная терапия.139

В то же время, в Корее последовательная терапия продемонстрировала эффективность только порядка 86% (95% ДИ 75%-93%), что может быть связано с большей частотой двойной резистентности в данном регионе.13

И одновременная, и последовательная схемы терапии были разработаны с целью преодоления нарастающей резистентности к кларитромицину. Ни одна из них не является идеальной, т.к. показатель эффективности не превышает 95%, и обе они могут быть усовершенствованы.140

Показатель эффективности обеих схем зависит от уровня резистентности к кларитромицину и метронидазолу, а потому ни одна из них не является исключением из правила о необходимости знать, какие препараты эффективны в конкретной местности. Рекомендуемые дозы и комбинации препаратов приводятся в таблице 1.

Следует помнить, что даже в регионе, где отмечается высокая резистентность к кларитромицину, у большинства пациентов будут штаммы, чувствительные к данному антибиотику, в связи с чем кларитромицин может с успехом применяться в качестве одного из компонентов эмпирической четырехкомпонентной схемы эрадикации, включающей два других антибиотика (как последовательной, так и одновременной).

В недавно проведенном клиническом исследовании, в рамках которого сравнивались последовательная и одновременная терапия, наличие двойной резистентности к кларитромицину и метронидазолу приводит к значительному снижению эффективности последовательной терапии, но не влияет на одновременную. Одновременная схема эрадикации также является менее сложной, чем последовательная (к «традиционной» тройной схеме, принимаемой дважды в день, просто добавляется прием двух таблеток по 500 мг метронидазола в день). С целью дальнейшего повышения эффективности до уровня «А» мы рекомендуем назначать одновременную схему на 14 дней, а не на меньший срок. В теории, эффективность последовательной схемы может быть повышена путем увеличения доз, длительности лечения или количества принимаемых на каждом ее этапе препаратов (например, путем продолжения приема амоксициллина на втором этапе последовательной терапии).140

Недавно нами была изучена гибридная последовательно-одновременная схема терапии, в рамках которой первые 7 дней назначались ИПП плюс амоксициллин, а в последующие 7 дней – амоксициллин, кларитромицин, метронидазол и ИПП. Показатель эффективности данной новой гибридной схемы превысил 95%, что позволяет с уверенностью отнести ее к уровню «А», в то время как увеличение продолжительности обычной последовательной терапии до 14 дней (7+7) не привело к повышению ее эффективности (Ping-I Hsu, Гаосюн, Группа по лечению H.pylori, неопубликованные данные). В настоящее время нами проводится сравнение различной продолжительности двойного этапа новой гибридной схемы, чтобы определить минимальный срок, при котором эффективность лечения будет оставаться на уровне >95%.

Схема тройной терапии с висмутом, включающая соль висмута, метронидазол/тинидазол и тетрациклин, была первой успешной схемой для эрадикации H.pylori; изначально она позволяла достигать уровня эффективности >95% даже без использования антисекреторного препарата.141

Дальнейшее изучение позволило установить, что эффективность эрадикации снижалась при наличии метронидазол-резистентных штаммов H.pylori, однако могла быть в значительной мере преодолена путем повышения дозы метронидазола, длительности терапии и/или дополнительного включения в схему ИПП.95,142,143 В этом случае, доза метронидазола (~1500 мг в день) и длительность терапии (14 дней) рассматриваются в качестве оптимальных, в особенности если резистентность к метронидазолу в регионе выше обычной.95,112,143

Во многих популяциях квадротерапия, включающая соединение висмута, метронидазол (500 мг три раза в день), тетрациклин (500 мг четыре раза в день) и ИПП (в стандартной дозе дважды в день) позволяет достичь уровня эффективности «А» или «В».92,144

Представляется важным, что в имеющихся на американском рынке и обеспечивающих удобство приема пакетиках, содержащих висмут, метронидазол и тетрациклин (препарат Helidac), метронидазол присутствует в дозе ниже оптимальной (250 мг четыре раза в день). Другой имеющийся на рынке препарат в виде пакетиков для удобства приема, Pylera, содержит тетрациклин в дозе ниже оптимальной (375 мг три раза в день вместо рекомендуемых 500 мг четыре раза в день) и поставляется в упаковках, рассчитанных на 10-дневный курс лечения, что затрудняет его применение в течение 14 дней. В связи с этим, выбор подобных препаратов представляется малооправданным, за исключением ситуаций, когда частота резистентности к метронидазолу низкая, наличествует возможность проведения предварительной оценки чувствительности возбудителя к антибиотикам или в данной конкретной местности удалось продемонстрировать уровень эффективности такого препарата, соответствующий «А». Если кто-то решит воспользоваться такими пакетиками для удобства приема, возможно, было бы разумно параллельно принимать дополнительную дозу метронидазола и тетрациклина для доведения дозы и того, и другого до 500 мг три раза в день. Данных, касающихся прямых сравнений подобных коммерческих продуктов со схемами, рекомендуемыми в качестве оптимальных, на сегодня недостаточно. Препараты висмута не везде доступны, в связи с чем их применение ограничено теми странами, где они имеются на рынке.



Рисунок 4. Доля случаев успешной эрадикации среди пациентов, завершивших лечение согласно протоколу (популяция PP) и 95% ДИ для одновременной квадротерапии. Данные приводятся в хронологическом порядке слева направо исходя из даты опубликования. 9,73-76,128-132

Серые полоски отражают результаты исследований, опубликованных в 2009 и 2010 годах. Показатель эффективности лечения также выражен в баллах с использованием шкалы в регистрационных картах.91

Данные по клиническим исследованиям были найдены в статьях и обзорах, опубликованных в сети Pubmed; см. текст для более подробной информации.

Надписи на рисунке.

по оси ординат: случаи успешной эрадикации (%);

над рисунком: средний показатель (95% ДИ), популяция PP.

сверху справа: баллы



Рисунок 5. Доля случаев успешной эрадикации среди пациентов, завершивших лечение согласно протоколу (популяция PP) и 95% ДИ для последовательной квадротерапии. Данные приводятся в хронологическом порядке слева направо исходя из даты опубликования. 14,42,44,52,63,65,70,132-138

Показатель эффективности лечения также выражен в баллах с использованием шкалы в регистрационных картах.91

Данные по клиническим исследованиям были найдены в статьях и обзорах, опубликованных в сети Pubmed; см. текст для более подробной информации.

Надписи на рисунке.

по оси ординат: случаи успешной эрадикации (%);

над рисунком: средний показатель (95% ДИ), популяция PP.

сверху справа: баллы


ЧТО МОЖНО ПРЕДПРИНЯТЬ В СЛУЧАЕ НЕУСПЕХА ЛЕЧЕНИЯ?

Если вы столкнулись с пациентом, эрадикационная терапия у которого оказалась неудачной, следует выбрать подходящую схему лечения второй линии. В случае если не увенчавшихся успехом попыток терапии было несколько, это становится все труднее. При этом необходимо принимать во внимание следующие аспекты:

  1. К каким антибиотикам инфекционный агент с наибольшей вероятностью резистентен?

  2. Какие еще препараты пациент не может принимать в связи с аллергической реакцией или их побочными эффектами?

  3. Какие препараты доступны в данной местности?

Наилучшим методом, позволяющим установить, к каким препаратам инфекционный агент резистентен, является лабораторная оценка его чувствительности к антибиотикам (что позволяет индивидуализировать терапию). Как уже было упомянуто выше, для оценки чувствительности к кларитромицину и фторхинолонам могут применяться молекулярные методы с использованием образцов кала; однако для других обычно используемых антибиотиков это неприменимо. В качестве общего правила, как также уже говорилось выше, при отсутствии возможности провести оценку чувствительности, инфекционный агент следует считать резистентным к тем антибиотикам, резистентность к которым широко распространена или быстро формируется, если пациент уже принимал их ранее. К таковым относятся метронидазол, кларитромицин и фторхинолоны). В связи с этим мы рекомендуем включать в схему лечения как минимум один антибиотик, который пациент не принимал ранее. Последовательные и одновременные схемы эрадикации предполагают прием пациентом и кларитромицина, и метронидазола/тинидазола, в связи с чем мы также не рекомендуем оба этих препарата к использованию в схемах «спасения», назначаемых в случае предшествующей неудачи (см.таб.2).

Одним из недавно предложенных подходов стало применение схем тройной или квадротерапии, включающих антибиотик группы фторхинолонов. Однако быстрый рост резистентности к фторхинолонам по всему миру скомпрометировал подобный подход во многих регионах, в связи с чем, опять-таки, необходимо руководствоваться правилом «применять только то, что работает в данном конкретном регионе».145-147

Кроме того, следует ожидать схожих показателей эффективности для терапии первой, второй и даже третьей линии, если микроорганизм чувствителен. Важно помнить, что резистентность к метронидазолу может быть частично преодолена путем увеличения дозы и длительности терапии; 14-дневная квадротерапия, включающая препарат висмута (висмут, метронидазол, тетрациклин и ИПП) остается предпочтительным вариантом, однако необходимо удостовериться, что используются адекватные дозы препаратов и длительность терапии (например, 1500 или 1600 мг метронидазола и 2 г тетрациклина в течение 14 дней).

Таким образом, в случае если пациент уже получал одновременную или последовательную терапию, включающую кларитромицин, одним из обоснованных вариантов терапии второй линии является 14-дневная схема квадротерапии, включающей препарат висмута. Если квадротерапия с висмутом неэффективна в местной популяции, либо назначение метронидазола по каким-то причинам невозможно, метронидазол можно заменить на фуразолидон (100 мг). Квадротерапия, включающая препарат висмута и фуразолидон, является нашей палочкой-выручалочкой (фр. pièce de résistance), и до сих пор в США мы практически не сталкивались с прецедентами, когда бы она оказалась неэффективной, даже если ей предшествовали несколько неудачных попыток терапии (данные неопубликованных наблюдений).

Альтернативным вариантом терапии «спасения» является использование схем тройной терапии, в основе которых лежит сочетание ИПП и амоксициллина. Прием ИПП плюс амоксициллина дважды в день в течение 14 дней обычно позволяет достичь показателя эффективности порядка 50% (более низкий показатель эффективности характерен при меньшей длительности лечения). Как уже говорилось ранее, эффективность двойной терапии ИПП и амоксициллином может быть повышена путем увеличения дозы и частоты приема ИПП, а также длительности лечения. Если увеличение дозы и длительности при данной двойной схеме не приводит к повышению эффективности до уровня «А» или «В», мы рекомендуем добавить к 14-дневной схеме «ИПП плюс амоксициллин» какой-либо третий препарат (ранее не использовавшийся данным пациентом). Хорошим выбором в качестве этого третьего препарата может стать антибиотик группы фторхинолонов, принимаемый один раз в день, при условии отсутствия резистентности к нему. Другим распространенным вариантом является рифабутин, принимаемый в дозе 150 мг дважды в день.



Таблица 1. Рекомендуемые схемы, обеспечивающие на данный момент высокую эффективность

СХЕМА

Описание (дозировки, частота приема, длительность лечения)

14-дневная одновременная терапия

Амоксициллин 1000 мг дважды в день

Метронидазол или тинидазол 500 мг дважды в день

Кларитромицин 500 мг дважды в день

ИПП (в стандартной дозе) дважды в день

10-дневная последовательная терапия

Амоксициллин 1000 мг дважды в день в дни 1-5

Метронидазол или тинидазол 500 мг три раза в день в дни 5-10

Кларитромицин 500 мг дважды в день в дни 5-10

ИПП (в стандартной дозе) дважды в день в течение всего курса

14-дневная квадротерапия, включающая препарат висмута

Висмута субцитрат или субсалицилат по 2 таблетки с приемом пищи и НН

Тетрациклина HCl 500 мг с приемом пищи и НН

Метронидазол или тинидазол 500 мг 3 раза в день или 400 мг 4 раза в день

ИПП (в стандартной дозе) дважды в день

НН – на ночь; ИПП – ингибитор протонного насоса




Таблица 2. Схемы, применявшиеся ранее, но не рекомендуемые на данный момент в качестве эмпирического выбора, а также схемы, использующиеся в случае, если лечение при помощи одной из схем из Таблицы 1 окончилось неудачей.

СХЕМА

Описание (дозировки, частота приема, длительность лечения)

14-дневная «традиционная» тройная терапия*

Амоксициллин 1000 мг дважды в день

Кларитромицин 500 мг дважды в день

ИПП (в стандартной дозе) дважды в день

либо

Амоксициллин 1000 мг дважды в день

Метронидазол 500 мг дважды в день

ИПП (в стандартной дозе) дважды в день

14-дневная тройная терапия «спасения»

Амоксициллин 1000 мг дважды в день в дни 1-5

Третий препарат (например, фторхинолон или рифабутин)**

ИПП (в стандартной дозе) дважды в день в течение всего курса

14-дневная квадротерапия «спасения», включающая препарат висмута

Висмута субцитрат или субсалицилат по 2 таблетки с приемом пищи и НН

Тетрациклина HCl 500 мг с приемом пищи и НН

Новый препарат (например, фуразолидон 100 мг 3 раза в день)

ИПП (в стандартной дозе) дважды в день

14-дневная схема двойной терапии, включающая ИПП в высокой дозе и амоксициллин

ИПП (в полной дозе) каждые 6 часов

Амоксициллин 500 мг каждые 6 часов

* см. текст для более подробной информации. В большинстве регионов мира эффективность схем тройной терапии с кларитромицином снизилась до <80%, в связи с чем их нельзя рассматривать в качестве схем эмпирического выбора. Они могут применяться у пациента со штаммами с доказанной чувствительностью при индивидуализации терапии.

** Резистентность к фторхинолонам быстро нарастает, и их не следует применять без предварительной оценки чувствительности в случае, если пациент уже применял ранее препараты данной группы по любым показаниям, либо если известно, что эффективность подобных схем в данном регионе ниже уровня «А».

НН – на ночь; ИПП – ингибитор протонного насоса


НЕКОТОРЫЕ ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ, КАСАЮЩИЕСЯ АНТИГЕЛИКОБАКТЕРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В отношении метронидазола, тинидазола и фуразолидона существует предостережение, связанное с их потенциальной канцерогенностью. Нитроимидазолы могут вызывать дисульфирамоподобную реакцию при их совместном приеме с алкоголем. Фуразолидон является ингибитором моноаминоксидазы, в связи с чем пациенты, которые его принимают, должны избегать употребления любых сыров (за исключением творожных и сливочных сыров), копченых колбас, салями и пепперони, фасоли, чечевицы, гороха и сои, инжира и изюма, пива, эля и вин (особенно вина Кьянти), лакрицы, соевого соуса и любых блюд, которые готовятся с использованием соевого соуса. Применение фторхинолонов сопряжено с повышением риска тендинита и разрыва сухожилий. Данный риск возрастает еще больше у лиц старше 60 лет, у пациентов, перенесших трансплантацию почек, сердца и легких, а также на фоне параллельной глюкокортикостероидной терапии. Рифабутин является индуктором ферментов CYP3A, из-за чего у него имеется длинный список лекарственных взаимодействий, разделенный в инструкции на три категории: «избегать применения/заменить на другой препарат», «мониторировать лечение/изменить схему приема» и «применять с осторожностью». Кроме того, рифабутин является важным антимикобактериальным препаратом, в связи с чем имеет место озабоченность, что чрезмерно широкое его применение приведет к росту резистентности микобактерий. По этой причине его надлежит рассматривать в качестве средства последнего резерва. Наконец, некоторые лекарственные средства не везде доступны (например, препараты висмута и фуразолидон).


ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рост антибактериальной резистентности повлек снижение эффективности эрадикационной терапии H.pylori, в свете чего наиболее распространенные схемы лечения геликобактерной инфекции (схемы тройной терапии, включающие кларитромицин) уже не обладают достаточной эффективностью в большинстве популяций. Необходимо вести поиск и изучение в различных популяциях альтернативных эрадикационных схем с большей эффективностью. Вместо того, чтобы слепо следовать консенсусным рекомендациям, предлагающим назначать схемы тройной терапии с кларитромицином (к числу которых относится «традиционная» терапия кларитромицином, амоксициллином и ИПП), клиницистам следует назначать те схемы, которые обеспечивают показатель эффективности не ниже 90% в их местной популяции пациентов. Если для местной популяции еще не удалось изыскать высокоэффективные схемы лечения, мы рекомендуем использовать те схемы, которые зарекомендовали себя, как эффективные, в большинстве популяций взрослых пациентов. К таким схемам относятся:

  1. 14-дневная одновременная квадротерапия, включающая ИПП, амоксициллин, кларитромицин и метронидазол;

  2. 10-дневная последовательная терапия, при которой в первые 5 дней назначаются ИПП и амоксициллин, а в последующие 5 – ИПП, кларитромицин и нитроимидазол.

Квадротерапия, включающая препарат висмута, которая часто применяется в качестве «терапии спасения», когда предшествующая попытка эрадикации не увенчалась успехом, также может применяться в качестве терапии первой линии для эрадикации H.pylori.

К методикам, которые нуждаются в дальнейшем углубленном изучении, относятся схемы с использованием относительно неизученных препаратов, таких как фуразолидон или нитазоксанид, двойная схема амоксициллином и ИПП, при которой ИПП назначается в дозе, позволяющей поддерживать pH желудочного содержимого выше 6, а также гибридные последовательно-одновременные схемы. Наконец, клиницистам уже давно пора знать, что используемые сегодня схемы эрадикации H.pylori не обладают достаточной эффективностью, в связи с чем необходимо искать альтернативные схемы с эффективностью свыше 95%.


Благодарности. Этот материал основан на данных, полученных в результате работы, проводимой при поддержке Исследовательского Центра и Службы Медицинских Исследований и Разработок Департамента по Делам Ветеранов. David Y Graham получал поддержку гранта министерства здравоохранения DK56338, которым спонсируется Центр Заболеваний Пищеварительного Тракта Техасского Медицинского Центра, а также R01 CA116845.

Авторы несут всю полноту ответственности за содержание статьи, которое не обязательно должно отражать точку зрения Департамента по Делам Ветеранов или Национального Института Здоровья (NIH).

Данная работа оплачивается грантом Министерства Здравоохранения DK56338.


Конфликт интересов.

За последние 2 года доктор Graham бесплатно получил 20 мочевинных дыхательных тестов от компании Meretek. Доктор Graham является консультантом компании Novartis по разработки вакцин для лечения или профилактики инфекций, вызванных H.pylori. Доктор Graham также является оплачиваемым консультантом компании Otsuka Pharmaceuticals и до июля 2007 года входил в совет директоров компании Meretek Diagnostics, производителя дыхательного теста с 13С-мочевиной. До ноября 2009 года доктор Graham получал роялти за счет патента Бейлорского Колледжа Медицины, касающегося дыхательного теста с 13С-мочевиной. Доктор Fischbach декларировала отсутствие конфликта интересов.


Выполнены проверка и независимый внешний обзор публикации.


СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Добавить документ в свой блог или на сайт
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:

Похожие:

Лечение инфекции, вызванной Helicobacter pylori, в эпоху все возрастающей резистентности к антибиотикам iconРекомендации espghan/naspghan по Helicobacter pylori инфекции у детей Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (Жерносек В. Ф., Почкайло А. С.)

Лечение инфекции, вызванной Helicobacter pylori, в эпоху все возрастающей резистентности к антибиотикам iconНейроинфекции
Однако расширение спектра этиопатогенов, вызывающих развитие нейроинфекций, учащение смешанных, атипичных форм, рост резистентности...

Лечение инфекции, вызванной Helicobacter pylori, в эпоху все возрастающей резистентности к антибиотикам iconВременные методические рекомендации воз клиническое ведение случаев инфекции у людей, вызванной новым вирусом гриппа А(H1N1): первичное руководство Введение

Лечение инфекции, вызванной Helicobacter pylori, в эпоху все возрастающей резистентности к антибиотикам iconПодозрительным случаем инфекции, вызванной вирусом гриппа свиней типа А(H1N1), считается случай, при котором у человека имеет место острое лихорадочное респират

Лечение инфекции, вызванной Helicobacter pylori, в эпоху все возрастающей резистентности к антибиотикам iconВсе кишечные инфекции врачи называют «болезнями грязных рук»

Лечение инфекции, вызванной Helicobacter pylori, в эпоху все возрастающей резистентности к антибиотикам iconКомплекс профилактического лечение хронического тонзиллита со скидкой 43%. Комплексное лечение включает

Лечение инфекции, вызванной Helicobacter pylori, в эпоху все возрастающей резистентности к антибиотикам iconАльтернативы антибиотикам в животноводстве

Лечение инфекции, вызванной Helicobacter pylori, в эпоху все возрастающей резистентности к антибиотикам iconНастоящий мужчина в эпоху нинтендо

Лечение инфекции, вызванной Helicobacter pylori, в эпоху все возрастающей резистентности к антибиотикам icon«Развитие наук и ветеринарии в эпоху Возрождения»

Лечение инфекции, вызванной Helicobacter pylori, в эпоху все возрастающей резистентности к антибиотикам icon? Ответы на все подобные вопросы мы собрали для. Взвешивайте все "за" и "против", изучая полезную информацию о путешествиях с животными

Поместите кнопку у себя на сайте:
Образование


База данных защищена авторским правом ©cow-leech 2000-2013
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
COW-LEECH.RU