Общие сведения об анатомии поджелудочной железы и ее функциях icon

Общие сведения об анатомии поджелудочной железы и ее функциях





Скачать 384.08 Kb.
НазваниеОбщие сведения об анатомии поджелудочной железы и ее функциях
Дата конвертации26.06.2013
Размер384.08 Kb.
ТипДокументы
РАК ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ


Общие сведения об анатомии поджелудочной железы и ее функциях:


Крупная пищеварительная железа (весом до 100 г у взрослого человека) обладает внешнесекреторной и эндокринной функциями. Расположена она в забрюшинном пространстве, в верхней части живота, лежит поперечно по отношению к позвоночнику на уровне 1 и 2-го поясничных позвонков.

Панкреас вытянута в виде тяжа длиной 15-25 см, шириной 3-9 см и толщиной 2-3 см. 3 структурных раздела различают - головку, тело и хвост.

Головка наиболее утолщенная часть, соприкасается с двенадцатиперстной кишкой. Тело выглядит в виде призмы спереди покрыто брюшиной, хвост - наиболее суженная часть подходит к воротам селезенки.

По всей длине поджелудочной железы от хвоста до головки проходит выводной панкреатический проток (вирсунгов проток), открывающийся в то же устье, что и общий желчный проток на большом сосочке в нисходящей части двенадцатиперстной кишки. Диаметр панкреатического протока в головке 3-4,8 мм, в теле 2-3,5 мм, в хвосте 0,9-2,4 мм. У некоторых людей имеется добавочный проток поджелудочной железы, исходящий из ее головки, открывающийся на малом сосочке двенадцатиперстной кишки.

Ткань поджелудочной железы имеет альвеолярно-трубчатое строение, она разделена соединительной тканью на дольки. В последних расположены ацинусы - клетки вырабатывающие поджелудочный сок. Протоки долек сливаются в более крупные и, наконец, в общий выводной проток.

Эндокринная часть расположена в виде небольших скоплений инсулоцитов, не имеющих протоков в толще долек. (Островки Лангерганса).

Панкреас хорошо васкуляризирована за счет верхней и нижней поджелудочно-двенадцатиперстных артерий. Венозная кровь оттекает в систему воротной вены. Очень богата лимфатическая сеть сосудов.

Иннервация осуществляется ветвями чревного, верхнебрыжеечного, почечного и селезеночного сплетений.

В поджелудочном соке (его выделяется до 2 литров в сутки) содержится 3 группы ферментов - амилазы - переваривающие углеводы, протеазы - расщепляющие белки и липазы - разрушающие жиры.

Клетки островков Лангерганса вырабатывают инсулин, глюкагон и другие гормоны, непосредственно поступающие в кровь.


Статистика РПЖ:


Рак поджелудочной железы занимает 13-е место в мире по частоте встречаемости среди злокачественных опухолей и 8-е место по смертности (онкологической). Соотношение смертности к заболеваемости равно около 0,99. Среди опухолей желудочно-кишечного тракта РПЖ на 5-ом месте по заболеваемости и смертности. Соотношение мужчин к женщинам, заболевшим РПЖ 1,3:1.

Рак поджелудочной железы наиболее распространен в экономически развитых странах и, наоборот, реже встречается в африканских странах, Индии, Вьетнаме, Южной Америке. Возможно, что разница в заболеваемости не истинная и обусловлена трудностями распознавания.

В странах Европейского Союза заболеваемость РПЖ варьирует от 6 до 9 на 100000 у мужчин и от 4 до 7,5 на 100000 у женщин. Смертность соответственно от 5,5 до 8,5 на 100000 и от 3,5 до 7,5 на 100000. Наибольшая заболеваемость в Дании, Ирландии, Великобритании, наименьшая - в Испании, Португалии, Греции. 5-летняя выживаемость в странах Европы- менее 5%.

В США отмечается незначительное снижение заболеваемости РПЖ за последние 25 лет (стабильна у женщин, у мужчин уменьшается на 1 % в год). Чернокожее население заболевает чаще - 14,9 на 100000, люди белой расы реже - 8,7 на 100000. По заболеваемости РПЖ занимает 6-ое место у мужчин после рака легкого, толстой кишки, простаты мочевого пузыря, меланомы и 7-ое место у женщин после рака молочной железы, легкого, толстой кишки, тела матки, яичников, мочевого пузыря. Средний возраст заболевших мужчин - 69,2г., женщин -69,5 г. Около 5% всех онкологических смертей в США связаны с РПЖ (четвертая причина). Медиана выживаемости больных - 4,1 месяца, одногодичная выживаемость - 20% , пятилетняя выживаемость - 4%.

В России в 2006 году РПЖ был диагностирован у 12646 человек. В структуре онкологической заболеваемости у мужчин на долю этой формы опухоли приходится 3,2%, у женщин - 2,8%. В стандартизованных показателях заболеваемость у мужчин -8,5 на 100000 (европейский стандарт), у женщин - 6,1 на 100000. Средний возраст заболевших соответственно - 62,7 года и 69,0 лет. За последние 5 лет заболеваемость РПЖ у мужчин увеличилась на 7,4 %, у женщин - на 4,9%. Место по уровню заболеваемости у мужчин десятое, у женщин - одиннадцатое. К сожалению, данные по смертности от рака поджелудочной железы в России не доступны из-за того, что эти показатели включены в сборную группу "опухоли других органов пищеварения и брюшины".

В течение последних десяти лет количество ежегодно регистрируемых случаев заболевания злокачественными опухолями поджелудочной железы в Беларуси практически не изменялось: в год заболевало около 820 человек. В 2005 г. в республике раком поджелудочной железы заболело 830 человек: 441 мужчина и 389 женщин. Из числа вновь выявленных больных у 35 пациентов (4,2%) была установлена I стадия заболевания, у 186(22,4%) – II. Грубый интенсивный показатель заболеваемости для всего населения республики раком поджелудочной железы составил 8,5 промилей, для мужчин – 9,6 промилей, для женщин – 7,5 промилей. В течение года умерло 744 больных (401 мужчина и 343 женщины). Грубый интенсивный показатель смертности составил в целом 7,6 промилей, 8,7 промилей – у мужчин и 6,6 промилей – у женщин. Одногодичная летальность для всего населения была 81,5%, у мужчин –83,9%, у женщин – 78,9%. Соотношение смертности и заболеваемости раком поджелудочной железы выглядело следующим образом: 0,90 – среди всего населения, 0,91 – у мужчин, 0,88 – у женщин. На конец 2005 г. в онкологических учреждениях республики состояло на учете 800 больных раком поджелудочной железы (385 мужчин и 415 женщин). Болезненность в целом по республике составила 8,2 промилей, 8,4 промилей – у мужчин и 8,0 промилей – у женщин.


Эпидемиология РПЖ:


Точные причины возникновения рака поджелудочной железы неизвестны. Однако, накопилось достаточно данных, свидетельствующих о роли тех или иных средовых влияний, способствующих появлению этого заболевания.

Наиболее доказательны материалы по значению курения. Риск у выкуривающих одну пачку сигарет в день в 4 раза выше, чем у не курящих. Прекращение курения не снижает риск РПЖ до уровня тех, кто никогда не курил. При курении более 40 сигарет в день риск развития РПЖ повышается в 10 раз.

На аутопсии у курящих обнаруживаются гиперпластические изменения в эпителии панкреатических протоколов (увеличивается число клеток с атипическими ядрами). Эти изменения особенно выражены у злостных курильщиков.

Известно также, что РПЖ, как вторая опухоль, чаще диагностируется после первичных опухолей легкого, головы и шеи и мочевого пузыря, для которых также доказана зловещая роль табакокурения.

Считается, что основную ответственность несут нитрозоамины, содержащиеся в табаке, которые попадают в панкреас, реагируют с ДНК и активируют специфические онкогены ( К-ras). Кроме того, у многих курильщиков, заболевших раком поджелудочной железы, определяется мутация гена р-53 на участках пиримидинпурин или пуринпиримидин (что типично для молекулярных нарушений этого гена и при других опухолях под влиянием табачных канцерогенов). С помощью нитрозоаминов можно индуцировать рак поджелудочной железы у экспериментальных животных.

Однозначны суждения о роли пищевых продуктов в генезе РПЖ. Особое значение придается потреблению животных белков и мяса. Показана прямая зависимость между смертностью от рака поджелудочной железы и уровнем потребления мясных продуктов per capita. В Новой Зеландии, Дании, США, Канаде ежедневно потребляется от 140 до 160 г мяса и жира на душу населения. В этих странах смертность от РПЖ наиболее высока. В Японии, Италии, Израиле потребляемость названных продуктов per capita от 40 до 80 г в день - показатели смертности от РПЖ в этих странах на 40-50% ниже.

В Японии замечено, что у тех, кто ест мясо ежедневно, риск возникновения РПЖ выше в 2,54 раза, по сравнению с теми, кто ест , в основном, продукты моря. Разноречивы сведения о значении вида мяса. В одних исследованиях утверждается , что более рискованно ежедневно питаться свининой, в других исследованиях показана преимущественная опасность от потребления говядины.

Есть данные о значении насыщенных и ненасыщенных жирных кислот. Потребление первых не приводит к индукции экспериментальных опухолей панкреас; кормление животных ненасыщенными жирными кислотами - линолевой и линоленовой ( в свином мясе в 2-3 раза больше, чем в говяжьем жире) приводит к развитию рака поджелудочной железы у крыс достоверно чаще. Считается, что усиливается секреция холецистокинина слизистой двенадцатиперстной кишки при ежедневном поступлении в нее желудочного содержимого с остатками мясных и жирных продуктов. Холецистокинин вызывает опорожнение и сокращение желчного пузыря. Предполагается, что холецистокинин обуславливает предраковые изменения в панкреас.

Наоборот, имеются данные о защитном эффекте в отношении РПЖ фруктово-овощной диеты.

Значение алкоголя в возникновении РПЖ не доказано . Результаты разных публикаций весьма противоречивы. В Норвежском и Финском исследованиях утверждается, что риск развития РПЖ у алкоголиков увеличивается от 2 до 5 раз. Есть исследования совершенно отрицающее роль алкоголя в происхождении РПЖ .

Среди адвентистов седьмого дня - религиозной секты, не употребляющей алкогольные напитки, заболеваемость РПЖ не отличается от стандартов основного населения США. В некоторых исследованиях утверждается защитная роль столового вина. Якобы, у регулярно его пьющих РПЖ развивается статистически достоверно реже. В механизме защиты значение придается фланоидам, содержащимся в виноградном вине и обладающими антиоксидантным эффектом.

В споре о роли алкоголя в происхождении РПЖ есть компромиссные суждения. Они сводятся к ответственности алкоголя за развитие хронического панкреатита. Это заболевание является фоновым, предрасполагающем к возникновению рака.

Крайне противоречивы сведения о роли потребления кофе. Сенсационными и пугающими были материалы эпидемиологического исследования, осуществленного в Бостоне MсMahon и последующего за этим международного исследования в 22 странах. Была показана связь между ежедневным потреблением этого напитка и повышенным риском возникновения РПЖ. Однако, если в первой публикации утверждалось, что риск повышен лишь для женщин, то во время второй, - обратное - риск оказался повышенным только для мужчин. Чисто спекулятивные утверждения о роли кофе в генезе РПЖ были подкреплены сведениями о мутагенности этого напитка, его катализирующей активности по превращению в желудке пищевых нитритов в нитрозоамины. Между тем, последующие, более строгие эпидемиологические исследования, были негативными, не подтверждающими канцерогенный эффект кофе ( и чая).

Целая группа индустриальных химических веществ повышает риск развития РПЖ при длительном производственном или бытовом контактах. Среди них дериваты бензидина, бетанафтиламинов, нитрозоаминов, металлическая пыль, различные растворители ДДТ и др.

У небольшого процента заболевших имеются доказательства наследственного РПЖ. Описываются до 30 семей, в которых риск развития РПЖ превышал популяционный в 5-13 раз.


Предрасполагающие болезни и состояния:


В первую очередь следует назвать диабет. В больших исследованиях оказалось, что среди больных РПЖ диабетиков было 22,8%, а в контрольной когорте людей того же возраста - 8,3%.

В дальнейшем была показана связь между двумя болезнями, лишь при диабете, имевшем короткую историю (несколько месяцев). Не ясно - диабет ли предрасполагает к развитию РПЖ или рак поджелудочной железы приводит к вторичному диабету.

Хронический панкреатит, особенно застарелый, повышает риск развития РПЖ в 2 раза чаще по сравнению с контрольной когортой. В одном международном исследовании оказалось, что среди 2015 пациентов с хроническим панкреатитом (анамнез в среднем 7,5 лет) рак поджелудочной железы возник у 2,7%. Известно, что раки и в других органах пораженных, длительным хроническим воспалением, возникают достоверно чаще - в печени на фоне циррозов, в легких на фоне туберкулеза и т.д. При хроническом воспалении поджелудочной железы часто наступают запустевание или сдавление панкреатических протоков, в которых создаются условия для последующего развития рака. У 3% больных РПЖ обнаруживаются признаки кальцификации, связанные с хроническим панкреатитом. Алкоголь повышает частоту развития хронических панкреатитов. Т.о. его роль по-видимому опосредованная.

Гастрэктомии или резекции желудка, проведенные по поводу пептических язв, доброкачественных опухолей желудка, в 3-5 раз повышают риск развития РПЖ. Существует несколько теоретических объяснений этих наблюдений. Желудок участвует в деградации канцерогенных агентов. При отсутствии желудка более активно секретируются слизистой тонкой кишки холецистокинин и слизистой привратникого отдела желудка гастрин (полипептид), обуславливающие гиперсекрецию сока поджелудочной железы и нарушающие регуляцию функционирования этого органа. Аналоги соматостатина наоборот являются антагонистами холицистокининов и они тормозят развитие РПЖ в эксперименте.

Заканчивая изложение эпидемиологических и этиологических аспектов проблемы подчеркнем также промоторную роль холицистокинина, андрогенов, эпидермального фактора роста, солей желчных кислот, холецистэктомий.


Молекулярно-биологические изменения при РПЖ:


К генетическим аномалиям, обнаруженным при РПЖ, относят мутации супрессорного гена р-53 и онкогена К-ras, генов С-Erb B-2, DPC 4, P-16.

Р-53 - ядерный белок, который действует как ДНК зависимый транскрипционный активатор на переходе от G1 к S фазе. При повреждениях ДНК под влиянием нормального гена р-53 этот период продлевается на время ее репарации. Кроме того, р-53 принадлежит биологическая роль в индукции апоптической смерти клеток. Мутации гена р-53 сообщаются в среднем в 78% случаев при РПЖ. Они обнаруживаются в высоком проценте случаев и в ксенографтах и клеточных культурах человеческого рака поджелудочной железы. Мутации гена р-53 отмечаются при РПЖ в эвалюционно стабильных доменах на участках пиримидин-пиримидин, пуринпурин. Дефекты гена р-53 приводят к ослаблению контроля клеточной пролиферации и снижению дифференцировки клеток и укорочению сроков жизни больных этой формой рака.

К-ras является онкогеном , чья биологическая активность усиливается в результате мутации. В норме он относится к факторам роста, обуславливающим перенос сигналов эффекторов пролиферации с клеточной поверхности в ДНК. Большинство мутаций гена К-ras отмечаются в 12 кодоне. Мутации этого гена встречаются у 95% больных РПЖ. Не найдено связи между степенью распространения рака (зависимости от стадийности, мутации выявляются даже при предраке) и характером течения (очень агрессивное или медленное). Мутация К-ras онкогена является диагностическим маркером болезни.

Тем не менее, в 1999 году прозвучал тезис о прогностическом значении К-ras мутации . Японские исследователи задались целью в группе больных с не очень распространенным РПЖ выяснить, кто имеет хоть небольшие шансы выжить. Из 35 больных у 27 был выделен мутированный ген К-ras из белков плазмы. Медиана выживаемости этой группы больных - 8,2 месяцев, а 8 пациентов с необнаруженной мутацией этого гена - 12,5 мес. У 6 из 9 (67%) леченных с эффектом больных мутированный ген исчез из плазмы.

Ген С-erb B-2 при раке молочной железы ответственен за плохой прогноз, при РПЖ за хороший.

Реже отмечается снижение экспрессии гена DPC 4, являющегося медиатором трансформирующего фактора роста бета и гена р-16, относящегося к семейству белков, связывающих комплекс циклинов с циклинзависимыми киназами (CDK).

При раке поджелудочной железы наблюдается также повышенная экспрессия эпидермального и инсулиноподобного факторов роста и их рецепторов, что возможно объясняет злокачественность и скоротечность этого заболевания.

Прогностическое значение имеет высокая частота анеуплоидности раковых опухолей панкреас. У больных в 4 стадии они найдены в 53% , при первой стадии - в 22%. Больные с анеуплоидными опухолями живут в среднем на 3 месяца меньше, чем с диплоидными.


Патанатомия РПЖ:


Опухоли панкреас возникают из эндокринной и экзокринной паренхимы железы. 95% опухолей имеют экзокринное происхождение. 5% - эндокринное ( многие из них доброкачественные).

Самой частой злокачественной опухолью поджелудочной железы является протоковая аденокарцинома. Такой морфологический вариант встречается у 80% больных РПЖ. У одной четверти больных кроме основного очага наблюдаются участки с карциномой in situ. Т.о. возможно полифокальное возникновение очагов. Средний размер опухоли при диагностике - 5 см. Медиана выживаемости - 16 недель. 1 год живут 17% больных, 5 лет - 1%. В 61% опухоль локализуется в головке, в 18% в теле и 21% - в хвосте.

В 6% случаев диагностируются гигантоклеточные аденокарциномы (по внешнему виду они выглядят как геморрагические кисты). Встречаются у разных полов в соотношении 1,5:1 (чаще у мужчин). Опухоли при первичной диагностике имеют крупные размеры до 11 см. Медиана выживаемости - 8 недель. Никто не живет более 1 года. 50% гигантоклеточных аденокарцином локализуется в головке, другая половина в остальных отделах железы.

Железисто-плоскоклеточный рак составляет 4% от всех опухолей, у мужчин отмечается в 3 раза чаще. Редко диагностируется в хвосте; в головке - 60% всех опухолей. Медиана выживаемости- 24 недели. Этот вариант имеет тенденцию к множественности очагов в панкреас. 5 лет никто не выживает, 1 год живут 5% больных.

Муцинозная аденокарцинома составляет 2% от всех опухолей панкреас. 78% локализуются в головке, 22% - в остальных отделах железы. Размер опухоли при первичной диагностике - 6 см. Медиана продолжительности жизни - 44 недели. 33% живут 1 год.

Муцинозная цистоаденокарцинома встречается в 1 % всех случаев РПЖ. Поражаются чаще женщины. В 60% опухоль локализуется в теле железы, по 20% в головке и хвосте. Во время первичной диагностики опухоли достигают 16 см в диаметре , 50% могут быть излечены хирургическим путем (живут до 5 лет). От доброкачественных кист, отличаются присутствием стенок и перегородок. В ряде случаев встречается анаплазированный, трудно классифицируемый рак, иногда напоминающий лимфому.

У детей описываются панкреатобластомы.

Ацинарный рак (гроздьевидный) отмечается у 1,5% больных. У мужчин в 2,5 раза чаще. Типичен для лиц более молодого возраста. В головке и теле опухоль локализуется одинаково часто - по 43%. Средний размер опухоли во время первичной диагностики - 5 см., иногда больших размеров. Медиана выживаемости - 28 недель. 1 год живут 14% больных, 5 лет - никто.


Стадирование РПЖ:


T – первичная опухоль:

ТХ – первичная опухоль недоступна оценке;

Т0 – нет признаков первичной опухоли;

Тis – рак in situ

Т1 – опухоль в пределах поджелудочной железы, размеры которой не превышают 2 см в наибольшем измерении;

Т2 – опухоль в пределах поджелудочной железы, размеры которой превышают 2 см в наибольшем измерении;

Т3 – распространение опухоли за пределы поджелудочной железы, но без вовлечения в процесс ствола чревной артерии или верхней брыжеечной артерии;

Т4 – опухоль вовлекает в процесс ствол чревной артерии или верхнюю брыжеечную артерию (первично нерезектабельная опухоль).

N – регионарные лимфатические узлы.

NХ – регионарное метастазирование недоступно оценке;

N0 – нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов;

N1 – имеется поражение регионарных лимфатических узлов метастазами.

M – отдаленные метастазы.

МХ – отдаленное метастазирование недоступно оценке;

М0 – отсутствие отдаленного метастазирования;

М1 – наличие отдаленного метастазирования.

Требования к определению категорий pT и pN соответствуют требованиям к определению категорий T и N.

pN0 – гистологическое исследование обычно включает 10 и более регионарных лимфатических узлов.


Симптомы РПЖ:


Ранние симптомы РПЖ связаны с давлением опухоли на висцеральные афферентные нервы. Эта симптоматика совершенно не специфична и путает страшное заболевание с набором недугов, доброкачественных по своим исходам. Среди этих ранних признаков- эпигастральные вздутия (в 31%), общее недомогание, слабость (23%), запор (13%). Маскирует заболевание развитие диабета, нередко подозревают болезни желчного пузыря, язвенную болезнь желудка.

Более определенные симптомы РПЖ различаются в зависимости от места опухолевого поражения в поджелудочной железе.

Основные симптомы рака поджелудочной железы - желтуха и боли. Эти симптомы отмечаются у 90% заболевших. Желтуха - признак опухолевого поражения головки поджелудочной железы, является следствием сдавления дистальной части общего желчного протока. При раке тела панкреас желтуха регистрируется лишь у 7% заболевших. При раке хвоста желтуха может быть обусловлена метастазами в печень. Безболевая желтуха не типична для РПЖ. Среди симптомов, сопровождающих желтуху - зуд, темная моча, светлый кал. Пальпируется увеличенный желчный пузырь ( в 29%) - симптом Курвуазье.

В крови больных РПЖ со сдавлением желчного протока показатели билирубина ежедневно увеличиваются на 3mg/dl, а при тотальной обструкции протока на 12-16 mg/dl. Подобные желтухи наблюдаются лишь при склерозирующем холангите (но при этом заболевании отмечаются гипертермия и лейкоцитоз).

Боли - наиболее мучительный симптом РПЖ. При раке хвоста и тела они регистрируются у 87% пациентов, при раке головки -в 72%. Связаны боли либо со сдавлением нервного сплетения позади верхнебрыжеечной артерии, либо с метастазированием в забрюшинные лимфоузлы и прорастанием экстрапанкреатических нервных сплетений. Боли могут локализоваться либо в левом верхнем квадранте живота, либо в спине. Характер болей может меняться при перемене положения. Иногда боли грызущие, напоминающие симптомы язвенной болезни, могут быть прерывистыми, спастическими, усиливающимися в ночное время, сопровождаются гиперестезией кожи. От панкреатитов, при которых также наблюдаются похожие боли, РПЖ отличается отсутствием гипертермии и лейкоцитоза.

Третий важный симптом РПЖ - необъяснимая для пациентов потеря веса, даже при сохранении аппетита. Наблюдается она у 92% больных с локализацией рака в головке и у 100% при поражении тела или хвоста. Потеря веса вероятнее всего связана со стеатореей. С калом выделяется повышенное содержание нейтрального жира, жирных кислот - из-за нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы.

Анорексия отмечается у 64% больных раком головки и одной трети пациентов с локализацией опухоли в других отделах. Тошнота и рвота фиксируются соответственно у 43-45% при раке головки и 37% при раке хвоста и тела. Чаще всего это обусловлено сдавлением двенадцатиперстной кишки и желудка.

Иногда развивается клиника острого холецистита или острого панкреатита.

Опухолевое образование в животе, в околопупочной области, асцит, спленомегалия (обусловленная сдавлением воротной или селезеночной вен) определяются у части пациентов уже при первом визите к врачу. Метастазы по брюшине могут обусловить сдавление кишечника с симптоматикой запоров или непроходимости. Нередко до постановки диагноза РПЖ развивается картина диабета. Часты нарушения свертываемости крови - тромбозы, тромбофлебиты. Почти 67% больных находятся в тяжелой психической депрессии ( 72,73,74).

Kalsen и соавторы следующим образом привязали симптоматику РПЖ с курабильностью:

а) Потенциально резектабильны 5% больных. В 90% случаев у них рак головки, желтуха у этих пациентов в 70-90%, боли в 25%, желтуха без боли у 50%. Такие больные выживают в среднем 70 недель.

б) Нерезектабильные пациенты из-за местного распространения РПЖ регистрируются у 46%. У 80% из них опухоль локализуется в головке. Желтуха у этих пациентов отмечается в 60-75% случаев, боли - 50-80%, желтуха без боли наблюдается у 15%. Медиана выживаемости- 30 недель.

в) 49% пациентов имеют отдаленные метастазы. Рак головки и опухоли тела и хвоста у этих больных встречаются одинаково часто (по 50%).Почти у всех пациентов мучительные боли (85%), желтуха у 15-30%, в 5% без болей. Такие больные живут в среднем 10 недель.


Диагностика:


Рак головки и дистальных отделов поджелудоч­ной железы, а в преобладающем числе случаев это протоковая аденокарцинома, характеризуется весь­ма низкой резектабельностью, которая не превы­шает 25-30%. В первую очередь это обусловлено сравнительно поздним появлением клинических симптомов, скудным проявлением со стороны об­щеклинических лабораторных показателей, малой информативностью традиционных инструмен­тальных методов исследования и трудностью ин­терпретации начальных изменений в головке под­желудочной железы даже при ревизии во время опе­рации. В итоге опухоли диагностируются поздно.

Роль симптомов и данных анамнеза в установле­нии диагноза и особенно его стадии при раке голо­вки поджелудочной железы, как и в онкологии в це­лом, остается спорной. Ранние клинические прояв­ления рака поджелудочной железы, с одной сторо­ны скудны, а с другой могут отражать отнюдь не раннюю стадию заболевания.

Преимущественная локализация рака в об­ласти головки железы обусловливает ран­нюю обструкцию общего желчного протока. Механическая желтуха при раке поджелудочной железы нередко в широкой практике рассматрива­ется едва ли не как финал заболевания. Но этот син­дром нельзя рассматривать как признак запущен­ного заболевания, хотя именно желтуха является, как правило, основной причиной позднего целена­правленного обследования в хирургическом ста­ционаре. Подавляющее число таких больных попа­дают в поле зрения хирургов после длительного наблюдения, обследования и бессмысленного ле­чения в инфекционных больницах.

Как показали A.R. Moossa и соавт. (1995), в боль­шой группе больных раком поджелудочной железы резектабельными оказались 45% из них при нали­чии желтухи и только 10% при ее отсутствии. Это показывает, что желтуха может быть достаточно ранним и нередко спасительным в диагностичес­ком отношении симптомом. Среди радикально опе­рированных нами пациентов в 37,4% случаев была механическая желтуха, хотя у подавляющего числа больных с билиарной обструкцией оказалось воз­можным только паллиативное вмешательство.

Выраженная интоксикация у большинства боль­ных с продолжительной механической желтухой, как правило, не дает возможности адекватно оце­нить их соматический статус на начальных этапах обследования. Однако после осуществления били­арной декомпрессии в состоянии больных, функ­ции печени и почек чаще всего быстро происходит существенное улучшение и появляется возмож­ность оперативного лечения.

В настоящее время наряду с большим числом ра­бот, посвященных диагностике рака поджелудоч­ной железы, мало внимания уделено предопераци­онному стадированию опухоли и установлению ее резектабельности. Это остается сложной задачей. Тем не менее в современных условиях не достаточ­но поставить только диагноз "опухоль". Лишь определение стадии опухоли, а соответственно оценка вовлечения регионарных лимфатических узлов, прилежащих магистральных висцеральных арте­рий и вен, метастазирования в печень или распро­странения по брюшине могут исчерпывающе за­вершить такой диагноз.

Нередко мы являемся свидетелями необоснован­ного отказа от операции там, где она возможна, или, напротив, стремления к чрезмерно активному подходу в поздних стадиях опухолевого процесса.

Каковы, на наш взгляд, основные задачи обсле­дования при подозрении на рак головки под­желудочной железы?

  • с высокой степенью вероятности установить диагноз

  • определить или предположить стадию опухоли в соответствии с классификацией TNM

• на основании этого предположить резектабельность опухоли и возможность радикальной или паллиативной операции

• больным, у которых опухоль признана нерезектабельной, морфологически подтвердить диагноз

Эти задачи неразделимы, но в настоящее время решить их возможно только с привлечением ком­плекса методов клинического и инструментально­го обследования.

Данные обследования должны позволить разделить больных раком поджелудочной железы в три группы:

  • пациенты с отдаленными метастазами;

  • пациенты с локализованной опухолью, но воз­можным вовлечением сосудов;

  • пациенты с высокой возможностью радикальной операции.

Широко доступным и достаточно информатив­ным является ультразвуковое исследование, хотя у лиц с избыточной массой тела или метео­ризмом визуализация поджелудочной железы, осо­бенно ее дистальных отделов, оказывается слож­ной. Между тем в оценке состояния печени, желчного пузыря и протоков ультразвуковое исследова­ние высокоинформативно. Ультразвуковое иссле­дование с цветным допплеровским картированием расширяет возможности различения опухолевых и воспалительных процессов, оценки взаимоотно­шения их с магистральными сосудами и окружаю­щими органами.

Но основное диагностическое значение имеют все же рентгеновская спиральная компьютер­ная томография или МРТ. Спиральная КТ с рентгеноконтрастным усилением в настоящее время яв­ляется методом выбора в диагностике рака подже­лудочной железы и в установлении его стадии, поз­воляет установить природу образования и его лока­лизацию, метастазы, сосудистую анатомию и инва­зию. Спиральная КТ обнаруживает в 100% нерезектабельность и в 75% резектабельность опухоли.

Огромную перспективу имеет МРТ с контрасти­рованием протоков.

При раке головки поджелудочной железы высо­кую информативность имеет внутрипросветное УЗИ, хотя опыт его применения пока невелик.

Использование даже одного из перечисленных методов позволяет решить вопрос о предполагае­мой стадии и резектабельности опухоли поджелу­дочной железы. Наличие асцита, метастазов, местно­го распространения опухоли с вовлечением висце­ральных сосудов свидетельствует о поздней стадии и нерезектабельности опухоли. В этих случаях долж­ны быть использованы чрескожная тонкоигольная биопсия опухоли или лапароскопическое исследо­вание с интракорпоральным УЗИ и биопсией.

В диагностике раннего рака поджелудочной же­лезы большое значение может иметь и эндоскопи­ческое исследование с использованием транспапиллярной катетери­зации главного панкреатического протока с аспирационной биопсией для выявления ок­культного рака поджелудочной железы.

В ряде случаев и эзофагогастродуоденоскопия может давать ценные косвенные признаки ра­ка поджелудочной железы:

  • пищеводные или изолированные желудочные варикозно расширенные вены при окклюзии во­ротной или селезеночной вены;

  • вдавление опухоли или утолщение стенок в выходном отделе желудка, а также сужение просвета;

  • отек слизистой начального отдела двенадцати­перстной кишки, вдавление, опухолевые эрозии или изъязвление. Эти локальные изменения могут приводить к дуоденальной непроходимости, кото­рая развивается у 5-10% больных опухолью голо­вки поджелудочной железы.

Тем не менее среди наших наблюдений, даже в ус­ловиях достаточно совершенной диагностики с предположением о резектабельности опухоли, около 20% случаев в процессе интраоперационной ревизии оказываются нерезектабельными. Это свя­зано с канцероматозом брюшины, мелкими мета­стазами в печени, вовлечением в опухолевый про­цесс брыжеечных сосудов или воротной вены.

Перспективным направлением в уточненной диагностике рака поджелудочной железы является лапароскопия с интракорпо­ральным ультразвуковым исследованием, ци­тологией перитонеальной жидкости и даже био­псией опухоли или метастатических очагов. В ус­ловиях механической желтухи при подтверждении нерезектабельности опухоли этот метод позволяет сразу же осуществить и билиодигестивное шунти­рование.

Небходимо ли морфологическое подтверждение диагноза до операции?

На такой вопрос может быть лишь один ответ - НЕТ. Уже на заре радикальной хирургии периампулярных опухолей, в 50-х годах, такой аргументиро­ванный ответ дали многие хирурги того времени. Пункционная биопсия имеет значительную частоту диагностических ошибок. Некоторым подтверждени­ем этого могут служить данные Касумьяна и соавт. (1998), согласно которым диагностическая ин­формативность интраоперационной тонкоигольной биопсии составила 71,4%. Совершен­но очевидно, что, если полагаться на этот диагнос­тический метод со столь низким порогом диагнос­тической чувствительности, когда у каждого 3-5-го пациента будет ложноотрицательный ответ, мы бу­дем иметь драматические последствия.

И все же роль этого диагностического метода нельзя игнорировать полностью. До операции биопсия необходима в тех случаях, когда дан­ные обследования отчетливо указывают на нерезектабельность. Результаты биопсии необ­ходимы в расчете на последующую адъювантную терапию. Биопсия весьма необходима также в тех случаях, когда нет прямых признаков нерезектабельности опухоли, но имеются очаги подозри­тельные на метастазы в печени. Подтверждение ме­тастатического характера этих очагов позволит из­бежать диагностической лапаротомии.

Имеется еще один существенный мотив для пре­доперационной биопсии. В Российском

онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина на­коплено большое число наблюдений "нефункцио­нирующих" нейроэндокринных опухолей (карциноидов) поджелудочной железы. Они имеют длительное латентное течение, часто ко времени первичной диагностики размеры их достигают 7—10 см и нередко имеются метаста­зы. Но даже при наличии метастазов радикальное их удаление, по нашим данным, дает 5-летнюю вы­живаемость 59% пациентов. Поэтому совокупность ряда клинических и инструментальных признаков, по которым можно подозревать такие опухоли, и подтверждение их при биопсии должно служить основанием для их удаления, независимо от вовле­чения регионарных лимфатических узлов или да­же метастазов в печени.

Таким образом, абсолютным свидетельством нерезектабельности рака поджелудочной же­лезы могут быть лишь гистологически вери­фицированные метастазы аденокарциномы в печени, регионарные лимфатические узлы или другие отдаленные метастазы, канцероматоз брюшины, а также прорастание опухоли в магистральные сосуды или соседние органы.


Маркеры РПЖ:


Наиболее часто используется маркер СА-19-9. Он не является специфичным для РПЖ, повышен при раке печени в 67%, раке желудка в 62%, раке толстой кишки в 19%. Продуцируется клетками протоков панкреас, печеночными клетками, клетками желчных протоков. Был изолирован и охарактеризован из опухолевых клеток человеческой линии SWW 1116 (клетки получены от больного раком ободочной кишки) . Маркер определяется с помощью мышиных моноклональных антител. Химически СА -19-9 - олигосахарид. 37 ед/мл - верхняя граница нормы. Уровень 19-9 увеличивается по мере запущенности опухолевого процесса. Тумороассоциированный антиген 19-9 обнаруживается у 80% больных РПЖ. Маркер почти всегда положителен при опухолях, превышающих размер в 3 см. Если уровень СА-19-9 больше 1000 Ед/мл опухоль имеет размеры > 5 см и только 5% этих больных резектабильны. При диагностике резектабильных опухолей маркер обнаруживается менее чем у 40% больных. Для скрининга больных РПЖ СА-19-9 не применяется. Он может быть отрицательным даже при метастатических вариантах болезни и, наоборот, положительным при хроническом панкреатите (выше 37 ед/мл отмечается у 4 -28%). Крайне редко повышен у здоровых людей. Но зато, очень важно прогностическое значение Са-19-9. Если после резекции опухоли маркер упал -7 из 8 пациентов живут дальше 18 месяцев. Те, у кого маркер не упал, несмотря на резекции опухоли, живут в 100% случаев менее года.

У 49% больных РПЖ обнаруживается карциноэмбриональный антиген (СЕА). Сывороточный уровень СЕА- 2,5-5,0 нг/мл. Этот высокомолекулярный гликопротеин, продуцируемый эмбриональным кишечником позволяет отдифференцировать доброкачественные новообразования панкреас от злокачественных, но он может быть положительным также при язвенном колите и многих других опухолях. При хронических панкреатитах маркер положителен у 5% пациентов и чувствительность и специфичность СЕА меньше чем СА-19-9. Большую диагностическую ценность имеет комбинация 2 маркеров.

В панкреатической раковой ткани найдены антигены СА-50, DU-PАN-2, SPAN-1, CA 242, CA 494 специфичность их выше, чем СА-19-9, а чувствительность меньше. Они определяются в очень запущенных стадиях болезни.

У половины больных положительным может быть и маркер СА-125 (наиболее типичный для рака яичников).

Специфическим тестом считается соотношение cывороточного тестостерона к дегидротестостерону. Если коэффициент ниже 5, что связано с увеличением уровня 5-альфаредуктазы, ситуация подозрительна на РПЖ (при этом заболевании такой коэффициент отмечается у 67% больных).

При исследовании крови можно обнаружить ускорение СОЭ, анемию, повышенный с-реактивный белок. Альбумины обычно у больных РПЖ уменьшены. В сыворотке возможно увеличение амилазы (что говорит о сдавлении панкреатического протока), липазы, панкреатической рибонуклеазы, эластазы, ингибиторов трипсина.


Хирургическое лечение РПЖ:


Споры по поводу роли хирургии при РПЖ на ослабевают и продолжаются в течение многих лет. Есть крайние точки зрения - отказ от радикальных операций совсем и требование расширения объемов и показаний хирургического лечения.

Первые считают, что после паллиативных вмешательств больные живут комфортабельнее и дольше, чем после радикальных резекций (ведущих к полной реконструкции верхнего отдела желудочно-кишечного тракта) и при которых высока послеоперационная летальность и неудовлетворительны отдаленные результаты. Вторые исходят из того, что послеоперационная летальность, благодаря развитию анестезиологии и реанимации сократилась, а шанс выжить имеют лишь радикально прооперированные больные.

Отсутствие отдаленных метастазов и инструентальных или клинических признаков нерезектабильности - основание для предложения больному хирургического лечения.

Для больных с желтухой преобладает тактика предварительного проведения желчеразгрузочных операций, якобы поскольку на фоне билирубинемии частота осложнений после радикальных вмешательств увеличивается.

Тем не менее, такая тактика не всеми принята, поскольку в нескольких проспективных рандомизированных исследованиях не удалось уменьшить ни послеоперационную летальность, ни число осложнений в группе больных с предварительным дренажем желчи по сравнению с больными, которым сразу проводилась панкреатодуоденэктомия.

Предоперационная подготовка требует применения парэнтерального питания и антибиотиков.

Радикальные операции при раке поджелудочной железы технически очень сложны и должны выполняться в крупных центрах высококвалифицированными хирургами.

Предоперационные представления о резектабильности являются предварительными. Окончательное решение принимается после интраоперационного осмотра органов брюшной полости (печень, брюшина, периаортальные и чревные лимфоузлы для исключения отдаленных метастазов).

Затем выясняются возможности локальной резектабильности опухоли.

Панкреатодуоденальная резекция - основной тип радикальной операции, не выполняется при инвазии опухолью нижней полой вены, аорты, верхней брыжеечной артерии, верхней брыжеечной вены, воротной вены. Для принятия операционного решения следует мобилизовать двенадцатиперстную кишку и головку панкреас от подлежащих нижней полой вены и аорты. Этот прием также позволяет судить о вовлеченности верхней брыжеечной артерии. Важным считается оценка возможности диссекции воротной вены и верхней брыжеечной вены.

Удаленный при панкреатодуоденальной резекции анатомический препарат состоит из общего желчного протока, желчного пузыря, головки, шейки и секреторной части панкреас, двенадцатиперстной кишки, проксимальной части толстой кишки, малого и части большого сальника, дистальной половины желудка; кроме того, иссечению подлежит паракавальная клетчатка, удаляются супрапилорические, инфрапилорические, передние панкреатодуоденальные, задние панкреатодуоденальные лимфоузлы. Иссекаются также лимфоузлы гепатодуоденальной связки и по ходу общей печеночной артерии. Иссекается также верхнебрыжеечная вена при изолированном опухолевом ее поражении, или место ее слияния с воротной веной.

Простое перечисление удаленных органов свидетельствует о сложнейшей технике этого оперативного вмешательства. Ведь хирургу еще предстоит выполнить серию восстановительных манипуляций (панкреатоеюностомия, билиодигестивный анастомоз, гастроеюностомия и межкишечный анастомоз). В среднем, продолжительность операции - 6,5-7 часов.

Важны 3 технических маневра во время выполнения панкреатодуоденальной резекции - объем резекции паракавальной клетчатки, размах забрюшининой васкулярной диссекции и сохранение пилорического отдела желудка.

Паракавальная клетчатка - место, где чаще всего возникают рецидивы опухоли.

Васкулярная резекция осуществляется при изолированном опухолевом поражении места соединения верхней брыжеечной вены с воротной веной, или только верхнебрыжеечной вены. Опухолевое поражение верхнебрыжеечной артерии чаще всего сопровождается массивным метастазированием в забрюшинные лимфоузлы и является признаком нерезектабильности.

Сохранение пилородуоденального сегмента при панкреатодуоденальной резекции улучшает пищеварительные функции, уменьшается время транзита по кишечнику, диарея (стеаторея), нормализуется метаболизм глюкозы и стабилизируется вес больных.

Шанс выжить после гастропанкреатодуоденальной резекции имеют лишь больные , у которых по краям резекции не определяются опухолевые клетки. Те, у кого находят эти клетки живут в среднем столько же, сколько больные после химиолучевого лечения.

Низкая резектабильность РПЖ и слабые возможности стандартных радикальных операций (несмотря на их исключительную техническую сложность) в обеспечении удовлетворительных отдаленных результатов констатируются большинством специалистов, занимающихся лечением этой категории больных.

При РПЖ выполняются еще более объемные операции - тотальная панкреатэктомия и расширенная панкреатодуоденальная резекция. Надобность тотальной панкреатэктомии обосновывается исключением мультифокальных очагов в поджелудочной железе и более радикальной диссекцией регионарных лимфоузлов. Удаляются лимфоузлы корня селезенки, лимфоузлы вокруг хвоста панкреас. Хотя сократились показатели послеоперационной летальности, отдаленные результаты от расширения объема операции не улучшились. Среди частых осложнений после таких операций - тяжелый диабет. Считается, что нет прямых доказательств роли мультифокальности при рецидивах болезни. Более вероятно, что рецидивирование обусловлено метастазированием в лимфоузлы.

Расширенная панкреатодуоденальная резекция предусматривает удаление сегмента воротной вены и вовлеченных в опухолевый процесс артерий с васкулярной реконструкцией. Кроме того, широко удаляются забрюшинные лимфоузлы от чревной артерии до подвздошной бифуркации. Разработчик техники этой операции Fortner добился отдаленной выживаемости в 20%, при послеоперационной летальности - 23%

Оптимистические результаты достигнуты от этой операции в Японии. Было показано, что выживаемость после расширенной панкреатодуоденальной резекции достоверно выше, чем при стандартной.

Не улучшилась выживаемость больных с опухолями меньше 2 см от выполнения сверхрадикальных операций. Оказалось, что после стандартной панкреатодуоденальной резекции и расширенной панкреатодуоденальной резекции 27% больных в обеих группах выживают 5 лет, средняя продолжительность жизни пациентов также одинакова - 18 месяцев.

Как мы уже писали, большинство больных РПЖ не резектабильны. Хирургия, тем не менее, используется с паллиативными целями у многих больных для контроля желтухи, непроходимости, болей.

Желтуха и целый комплекс связанных с ней симптомов тяжкие испытания для больных, вчера еще здоровых. Первое и важное заключение, которое следует принять врачу, курирующему больного РПЖ с желтухой - является ли последняя следствием внутрипеченочного метастазирования, связана ли она с холестазом или со сдавлением желчных протоков. Желтуха при раке головки панкреас связана со сдавлением дистального отдела общего желчного протока. Методы желчеотведения: хирургическое формирование обходных билиодигестивных анастомозов, чрескожная, чреспечепочная холангиостомия и эндоскопическое ретроградное дренирование с эндопротезированием протоков. Желтуха разрешается от наложения анастомоза между желчным пузырем или общим желчным протоком и петлей тощей кишки. Последний анастомоз предпочтительней из-за возможности последующего сдавления пузырного протока. Технически выполнение анастомоза между желчным пузырем и тощей кишкой легче и послеоперационная летальность также почти в 2 раза меньше, чем при наложении холедохоэнтеростомии.

При желчеразгрузочных манипуляциях важно руководствоваться следующими принципами: а) нужно выяснить уровень и причину непроходимости внепеченочных желчных путей; установить возможность радикального удаления опухоли; б) нельзя приступать к созданию билиодигестивных соустий без уверенности в полной проходимости соединяемых полых органов; в) билиодигестивный анастомоз должен располагаться в 3-4 см от границы опухоли; г) этот анастомоз не должен быть узким.

Очень развилась технология эндопротезирования. Используются пластиковые и металлические стенты-эндопротезы.

В поздних случаях РПЖ развивается сдавление опухолью двенадцатиперстной кишки и как следствие этого, мучительная рвота. Паллиативным вмешательством при этой ситуации является наложение гастроэнтеростомии. К сожалению, контроль рвоты возможен в течение 1-2 месяцев лишь у 10% больных. Иногда гастроеюностомия выполняется профилактически (без симптомов рвоты) во время желчеразгрузочной операции.

Последние годы отвод желчи при сдавленном общем желчном протоке осуществляют с помощью пластиковых, резиновых или металлических трубчатых стентов, вводимых чрезкожно транспеченочно или эндоскопически. Эти манипуляции легче переносятся больными, чем наложение хирургических анастомозов, но послеоперационная летальность остается высокой (25%) за счет частого развития инфекционных холангитов.

Примером паллиативной операции для снятия болей является введение спирта (50 мл) или фенола в зону чревного сплетения. Алкоголизация притупляет боли или даже прерывает их на короткое время . У 2/3 пациентов боли возобновляются в течение месяца.

Т.о., завершая краткий анализ паллиативной хирургии РПЖ, отметим, что для больных с ожидаемой жизнью более 3 месяцев предпочтительней хирургическое наложение пузырнотонкокишечного анастомоза, чем введение стентов.


Лучевая терапия РПЖ:


Итак, радикальные и паллиативные операции выполняются менее чем половине больных. Что же делать с остальными? При чистой симптоматической терапии, часто не облегчающей последние месяцы жизни больных, лишь 26% выживают в течение 6 месяцев.

Принципиально клетки РПЖ радиочувствительные. Эффект зависит от дозы и степени повреждения нормальных структур. Есть данные, что мутированный К-ras онкоген повышает радиочувствительность клеток РПЖ. Точная оценка накопленного опыта лучевой терапии РПЖ затруднена из-за сборности и разнообразия клинического материала в разных исследованиях. Больные различались по стадийности, общему состоянию, статусу питания, наличию сопутствующих болезней, исследования различались по технике исполнения лучевой терапии, методам оценки эффекта, прослеженности больных, гистологической верификации диагноза и т.д.

Практические приемы также отличаются - используются разные фракционирование дозы, облучение применяется дооперационно, интраоперационно, постоперационно, комбинационно с химиотерапией. В ранних работах по лучевой терапии РПЖ вводили внутрибрюшинно радон или ирридий 192 вместе с наружным облучением - (50gy). Продолжительность жизни пациентов не превышала 6,6 месяца.

В Национальном раковом Институте США сразу после панкреатодуоденальной резекции больные подвергались (рандомизированно) интраоперационному облучению (20 gy). Среднее время безрецидивного течения у таких больных 20 месяцев, в контроле - 12 месяцев.

Dowsett и Russell обобщили 6 крупных исследований по лучевой терапии нерезектабильного рака на 201 больном. Средняя суммарная доза была 59,5 gy, медиана выживаемости - 29 недель. 1 год выжили - 21,1%.

Для чисто паллиативных целей (контроль симптомов болей, желтухи, кровотечения) план наружного облучения предусматривается обычно дозу в 50 Gy. Более высокие дозы > 60 Gy назначают больным с надеждой продлить их жизнь

Предоперационное облучение применяется редко. Известно исследование, проведенное в Фокс Чейз Раковом Центре (Филадельфия). Из 27 больных, подвергнутых предоперационному облучению (50 gy), удалось прооперировать 13. 60% из них выжили 1 год, 43% - 3 года.

Для интерстициальной лучевой терапии применяются иод-125 (общая доза ниже 50 gy) вместе с наружным облучением (50 gy).

В Слоан-Кеттеринг Центре в Нью-Йорке медиана выживаемости 30 больных с Т1N0M0 стадией РПЖ после имплантации 136,6 gy I-125 cоставила 11,6 месяцев. Те больные, которые дополнительно получали наружное облучение и химиотерапию выжили 18,6 месяцев.

Накоплен опыт интраоперационного облучения при РПЖ. Начальные токсикологические исследования проведены в Японии. Переносимой оказывается однократная доза в 20-25 gy при облучаемом объеме менее 100 см3.

Интраоперационное облучение как компонент комплексного лечения сравнивалось с наружным облучением. При этом первые больные выжили 1 год в 82%, а вторые в 48%, 2 года соответственно 66% и 20%.

По сводным Японским данным, медиана выживаемости больных резектабильных и нерезектабильных, получавших интраоперационное облучение составляет 14 месяцев.

Интраоперационное облучение может комбинироваться с наружным с целью увеличить дозу на панкреас и обеспечить лучший локальный контроль болезни. Доза интраоперационного облучения варьировала от 10 до 20 Gy, а наружного от 45 до 50 Gy. При этом средняя выживаемость составляла 16 месяцев, отдельные больные выживали в течение 30 месяцев. Ремиссия в течение года наблюдалась у 82% больных.

Облучение остается важным подспорьем в лечении РПЖ, метод вносит свой вклад в увеличение продолжительности жизни этих пациентов.


Химиотерапия:


Развитие химиотерапии в последнее десятилетие и внедрение в клиническую практику гемцитабина привели к тому, что химиотерапия обсуждается, как полноправный метод лечения у больных раком поджелудочной железы (РПЖ). Хотя до настоящего времени химиотерапия больных РПЖ является «грустным» разделом лекарственного лечения, у больных удается увеличить медиану выживаемости и улучшить качество жизни. Продолжаются активные исследования в этом направлении, так как в момент установления диагноза только 10–15% больных являются операбельными, а 5–летняя выживаемость составляет около 4%.

В 1966 году B. Glimelius и соавт. показали в сравнительном исследовании у 90 больных РПЖ преимущество химиотерапии по сравнению с симптоматическим лечением: медиана выживаемости – контроль 2,5 месяца, химиотерапия – 6 месяцев, при этом в лечебной группе было лучше качество жизни. До внедрения в клиническую практику гемцитабина не существовало стандартных режимов 1–й линии химиотерапии РПЖ. У этих больных использовались 5–фторурацил, митомицин С, стрептозотоцин, доксорубицин, эпирубицин, метил–ССNU, частота объективных эффектов при использовании этих препаратов составляет 15–28%. Наиболее популярным, хорошо изученным, остающимся в лечении больных РПЖ препаратом является 5–фторурацил. Изучались и используются различные режимы введения 5–фторурацила, различные модуляции противоопухолевого эффекта (лейковорин, a–интерферон), однако в этих исследованиях не получено существенного увеличения продолжительности жизни. Работы последних лет указывают на преимущество длительных инфузий, хотя до настоящего времени не решен вопрос о наилучшей методике введения 5–фторурацила. Исследования, сравнивающие эффективность монотерапии 5–фторурацилом с комбинацией 5–фторурацила с другими препаратами (доксорубицин, цисплатин или доксорубицин/митомицин) показали увеличение процента эффектов при некоторых режимах, но не отмечено достоверного увеличения выживаемости, а также была зарегистрирована более выраженная токсичность.

5–фторурацил являлся основой химиотерапии при РПЖ до 90–х годов XX века. Эффективность комбинированных режимов с 5–фторурацилом как правило не превышали 15–25% с медианой выживаемости 4–6 месяцев.

В последние 15 лет появилось много активных при других опухолях препаратов из новых групп, которые также изучались при РПЖ.

Несмотря на небольшую активность этих препаратов при РПЖ, в настоящее время продолжаются исследования комбинаций, включающих многие из этих препаратов (доцетаксел, паклитаксел, иринотекан, элоксатин, капецитабин). Один из этих новых препаратов – гемцитабин – является в настоящее время базовым препаратом для химиотерапии диссеминированного РПЖ. Гемцитабин (Гемзар) – деоксицитидиновый аналог цитарабина, имеющий структурное и метаболическое сходство с последним.

В 1997 году опубликованы результаты исследования (126 больных РПЖ) по сравнению монотерапий гемцитабином и 5–фторурацилом. Клиническое улучшение в группе с гемцитабином отмечено у 23,8% по сравнению с 5–фторурацилом 4,8% и медианой выживаемости при гемцитабине 5,65 месяца по сравнению с 4,41 месяца при 5–фторурациле. На основании этих данных гемцитабин предложен как стандарт химиотерапии в США и Европе. Гемцитабин также продемонстировал активность при РПЖ, рефрактерном к 5–фторурацилу, с таким же клинически значимым эффектом, как при использовании его в 1–й линии лечения.

Изучаются возможности повышения эффективности лечения гемцитабином при РПЖ за счет модификации режимов введения (дозы и длительность инфузии) и комбинации с другими цитостатиками. Было показано, что оптимальной скоростью введения является 10 мг/м2/мин при пролонгированной инфузии и нецелесообразна эскалиция разовой дозы препарата.

Результаты исследований монотерапии гемцитабином по сравнению с комбинациями неоднозначны. Не показано улучшение результатов при сравнении комбинации гемцитабина со струйным введением 5–фторурацила и монотерапии гемцитабином: общая выживаемость составила 6,7 мес. по сравнению с 5,4 мес.; выживаемость без прогрессирования – 3,4 мес. и 2,2 мес., соответственно.

В четырех других рандомизированных исследованиях при комбинациях гемцитабина с цисплатином, иринотеканом, оксалиплатином, капецитабином показано преимущество комбинаций по сравнению с монотерапией гемцитабином. Для всех больных с эффектом от лечения медиана выживаемости составила в основном 41 неделю (независимо от терапии).

Результаты этих исследований показали, что ни одна из комбинаций гемцитабина с другими цитостатиками достоверно не увеличила результаты выживаемости, полученные при применении монотерапии гемцитабином.

Обращает на себя внимание анализ отдельных групп больных, представленный в 2–х работах на ASCO 2005.

В работе Herman R. с соавт. не отмечено достоверного улучшения медианы выживаемости и времени без прогрессирования при монотерапии гемцитабином и комбинацией гемцитабин + капецитабин. Однако для группы больных с хорошим статусом до лечения (Карновский > 90%) было показано достоверное увеличение медианы выживаемости при GEMCAP: 10,1 месяц против 7,5 месяцев (р=0,033), т.е. может быть достигнуто увеличение общей выживаемости на 2,6 месяца. Похожее наблюдение отмечено в другой работе: при хорошем статусе до лечения (Карновский > 90%) отмечена тенденция к увеличению общей выживаемости при комбинации GFF 8,5 месяцев против 6,2 месяцев; а при плохом статусе до лечения (Карновский < 90%) тенденция к лучшей выживаемости при монотерапии гемцитабином – 4,9 месяца против 3,4 месяцев. В исследовании GERCOR/GISCAD проведен анализ факторов прогноза, влияющих на выживаемость неоперабельных больных РПЖ. Было отмечено, что наибольшее значение имеют размер первичной опухоли (Т0–3 или Т4), ее распространенность, уровень СА 19–9 (<350 EД) и общее состояние до лечения.

Учитывая положительные изменения в химиотерапии РПЖ, начинают обсуждаться проблемы 2–й линии химиотерапии – целесообразность проведения по сравнению с лучшим поддерживающим лечением. На ASCO 2005 представлены результаты II фазы клинического изучения режима OFF (оксалиплатин + лейковорин + 5–фторурацил инфузия 24 часа) в качестве 2–й линии лечения при рефрактерности к гемцитабину. В исследовании оценены 46 больных (планировалось 165 больных), т.к. «рукав» с поддерживающим лечением был закрыт по просьбе участвовавших центров. Медиана выживаемости на 2–й линии при химиотерапии – 21 неделя, без химиотерапии – 10 недель. Общая выживаемость при химиотерапии 40 недель, без – 34,4 недели. В другом исследовании изучалась комбинация GEMOX (гемцитабин + оксалиплатин) у больных с прогрессированием после применения монотерапии гемцитабином. Эффект оценен у 32 больных: частичный эффект 25%, стабилизация 8 недель – 34,4%. Длительность эффекта 4,5 месяца, время до прогрессирования 4,2 месяца, медиана выживаемости 6 месяцев, клиническое улучшение у 54,8% больных. Эти исследования подтверждают целесообразность проведения химиотерапии у ранее леченных больных.

Также проводятся исследования по оценке 3– и 4–компонентных комбинаций при РПЖ, в основном на базе гемцитабина.

Одним из направлений улучшения эффективности лечения местнораспространенного неоперабельного РПЖ является сочетание современных препаратов с лучевой терапией. Учитывая, что сегодня стандартом химиотерапии диссеминированного РПЖ является гемцитабин, разрабатываются различные режимы химиолучевого лечения в сочетании со стандартными (1000 мг/м2 1, 8, 15 дни) или низкими дозами гемцитабина (400 мг/м2 2 раза в неделю 1–3 и 5–7 недели).

Изучаются также возможности использования в сочетании с лучевой терапией и других препаратов при местнораспространенном РПЖ (доцетаксел, паклитаксел, 5–фторурацил, цисплатин). Неудовлетворительные результаты хирургического лечения и малый процент операбельных больных являются поводом для разработки вариантов адъювантной и неоадъювантной химиотерапии (возможно, в сочетании с облучением). Большинство исследований по адъювантной и неоадъювантной терапии использовали 5–фторурацил или комбинации на его основе, и было показано, что в сочетании с лучевой терапией удается улучшить выживаемость больных после операции. Сочетание этих методов превосходит по эффективности каждый метод в отдельности. В настоящее время надежды на улучшение результатов адъювантной и неоадъювантной химиотерапии связывают с исследованиями, проводимыми с гемцитабином.

В настоящее время проводятся 3 рандомизированных международных исследования по адъювантной терапии РПЖ.

Новым направлением исследований при РПЖ является изучение новых групп препаратов (таргетных препаратов или целенаправленных) – ингибиторов фарнезилтрансферазы, рецепторов тирозинкиназы и т.д. К сожалению, рандомизированное исследование по сравнению гемцитабина с комбинацией гемцитабин + ингибитор фарнезилтрансферазы (типифарниб–R11 5777) не показало увеличение выживаемости при комбинации по сравнению с монотерапией гемцитабином.

Были представлены 2 работы по изучению этой группы препаратов у больных РПЖ. Эрлотиниб, пероральный ингибитор эпидермального фактора роста (EGFR), изучался в комбинации с гемцитабином по сравнению с монотерапией гемцитабином у больных диссеминированным РПЖ в Национальном онкологическом институте Канады. Лечение получили 569 больных. В группе Гемзар + эрлотиниб отмечено достоверное увеличение общей выживаемости, 1 годичная выживаемость при комбинированной терапии составила 24%, при применении монотерапии гемцитабином – 17%. Отмечено значительно более частое улучшение в общем состоянии больных в группе с эрлотинибом. Контроль роста опухоли при комбинации – 57%, при монотерапии – 49%. Предварительные результаты этого исследования обнадеживают. В другом исследовании изучался ингибитор неоангиогенеза (VEGF) у больных местнораспространенным РПЖ в сочетании с облучением и капецитабином. Частичный эффект отмечен у 22%, у 17% – минимальный эффект, у 59% – стабилизация процесса. Медиана выживаемости у этих больных 15,7 месяцев, выживаемость 1 год – 65%, 18 месяцев – 42%. С учетом полученных данных планируются многоцентровые исследования. Несмотря на то, что в рекомендациях по лечению при РПЖ ESMO 2004 химиотерапии отводится скромная роль, все же применение гемцитабина ассоциируется хоть с незначительным, но достоверным увеличением выживаемости по сравнению с болюсным введением 5–фторурацила. Результаты исследований последних лет обнадеживают и, возможно, уже в ближайшие годы будут разработаны четкие стандарты химиотерапии РПЖ в зависимости от клинических ситуаций.


Гормоны и биологические агенты в терапии РПЖ:


Считается, что рак поджелудочной железы относится к гормонозависимым опухолям. В пользу этого положения свидетельствуют половые различия в частоте РПЖ (у мужчин чаще), а также обнаружение рецепторов стероидных гормонов. Правда, была замечена низкая способность связывания рецепторов гормонами в культуре клеток человеческого РПЖ.

В эксперименте было показано, что тестостерон может стимулировать рост опухолевых клеток, а эстрогены - тормозить. Возникла идея применения антиандрогенов и аналогов рилизинг гормонов. Однако, такого рода попытки были неудачными. Обратила на себя внимание работа Philip et.al. показавших, что гозерелин способен увеличивать годичную выживаемость РПЖ до 22%.

У пожилых женщин в ряде исследований отмечен эффект тамоксифена. Средняя выживаемость у них составляла 7 месяцев. Регистрировалось у многих снижение маркера Са 19-9. Механизм эффекта не ясен, возможно объясняется связыванием рецепторов факторов роста. В некоторых работах отмечалось, что при назначении тамоксифена увеличивается годичная выживаемость до 20-25%.

Привлек внимание специалистов, разрабатывающих проблемы эндокринной терапии РПЖ, октреотид или сандостатин. Стабилизация РПЖ после применения этого препарата (100-200 мг подкожно 3 раза) отмечена в 27% случаев. 9% больных, леченных окреотидом, переживают 1 год.

В рандомизированном исследовании было показано, что применение при РПЖ комбинации сандостатина и тамоксифена у 12 больных РПЖ привело к средней выживаемости в 12 месяцев. Что не обычно . В историческом контроле аналогичные больные по данным этих авторов жили всего 3 месяца.

Из работ 1999 года отметим информацию о депо-форме окреатида (SMS pa Lar). В предклинических исследованиях было показано, что этот новый препарат способен усиливать эффект гемцитабина в культурах панкреатических раковых клеток. 14 больных с очень распространенным РПЖ использовалась доза SMS pa Lar в 160 мг в/м каждые 2 недели - 4 инъекции. После этого в течение 9 недель больные получали гемзар в стандартном режиме. Медиана выживаемости этих пациентов -18 недель.

Туморонекротический фактор вместе с гамма интерфероном был применен безуспешно для лечения РПЖ.

Интерес представляют моноклональные антитела против различных антигенов на поверхности клеток РПЖ. Работы пока находятся в эмбриональном состоянии. В клинических условиях препараты получили единичные больные. Вместе с тем, описываются даже полные эффекты. Например, от препарата МоАв 17-1А из 25 пациентов у 1 отмечена полная регрессия.

Несомненно, что молекулярно-биологические разработки генной терапии скажутся радикально на возможности лечения РПЖ, но это еще впереди.

Добавить документ в свой блог или на сайт
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:

Похожие:

Общие сведения об анатомии поджелудочной железы и ее функциях iconИнструкция по применению препарата «Фенбендафарм 22,5%» 1 общие сведения

Общие сведения об анатомии поджелудочной железы и ее функциях iconИнструкция по применению препарата «Тетрамифарм 20 %» 1 общие сведения

Общие сведения об анатомии поджелудочной железы и ее функциях iconОбщие сведения о карантинных и особо опасных болезней животных

Общие сведения об анатомии поджелудочной железы и ее функциях iconОбщие сведения о дельфинах. Как начинается жизнь дельфина

Общие сведения об анатомии поджелудочной железы и ее функциях iconПервый учебный вопрос. Общие сведения об инфекционных болезнях и эпидемиях

Общие сведения об анатомии поджелудочной железы и ее функциях iconИнструкция по применению препарата «Оксифарм 200 la» для ветеринарии общие сведения

Общие сведения об анатомии поджелудочной железы и ее функциях iconИнструкция по применению препарата «Раствор «Белавит» иньекционный для ветеринарии» общие сведения

Общие сведения об анатомии поджелудочной железы и ее функциях iconНастоящее учебное пособие, включающее классификации, термины и формулировки понятий по патологической анатомии, подготовлено на кафедре патологической анатомии. Составители

Общие сведения об анатомии поджелудочной железы и ее функциях iconДронтал плюс (Drontal plus) Общие сведения
Таблетка бледно-желтого цвета, массой 0,66 г содержит 50 мг Празиквантеля, 144 мг Пирантел-эмбоната и 150 мг Фебантела

Общие сведения об анатомии поджелудочной железы и ее функциях iconИнструкция по применению кальция борглюконата для профилактики и лечения послеродового пареза, остеомаляции, рахита, аллергических заболеваний,интоксикации животных общие сведения

Поместите кнопку у себя на сайте:
Образование


База данных защищена авторским правом ©cow-leech 2000-2013
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
COW-LEECH.RU