Методические рекомендации москва 2007 удк: 616. 12-005. 4-084-085. 273. 53. Ббк противотромбоцитарная терапия в клинической практике: Методические рекомендации. М. Гоувпо «мма им. И. М. Сеченова», М. Гоу впо «мгмсу росздрава», 2007 icon

Методические рекомендации москва 2007 удк: 616. 12-005. 4-084-085. 273. 53. Ббк противотромбоцитарная терапия в клинической практике: Методические рекомендации. М. Гоувпо «мма им. И. М. Сеченова», М. Гоу впо «мгмсу росздрава», 2007





Скачать 395.28 Kb.
НазваниеМетодические рекомендации москва 2007 удк: 616. 12-005. 4-084-085. 273. 53. Ббк противотромбоцитарная терапия в клинической практике: Методические рекомендации. М. Гоувпо «мма им. И. М. Сеченова», М. Гоу впо «мгмсу росздрава», 2007
Дата конвертации26.06.2013
Размер395.28 Kb.
ТипМетодические рекомендации




МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО

РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

РОССИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ ТРОМБОЗОВ И ГЕМОРРАГИЙ

ИМЕНИ А.А.ШМИДТА-Б.А.КУДРЯШОВА.


«МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ

АКАДЕМИЯ им. И.М.СЕЧЕНОВА РОСЗДРАВА».

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО

ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИКО-СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ

УНИВЕРСИТЕТ РОСЗДРАВА»

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО

ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ


ПРОТИВОТРОМБОЦИТАРНАЯ ТЕРАПИЯ

В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ


МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ


Москва

2007


УДК:616.12-005.4-084-085.273.53.

ББК


Противотромбоцитарная терапия в клинической практике: Методические рекомендации. М.ГОУВПО «ММА им. И.М.Сеченова», М.ГОУ ВПО «МГМСУ РОСЗДРАВА», 2007.


Методические рекомендации подготовлены:


Сотрудниками Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Кандидатом медицинских наук Л.В. Поповой,

Доктором медицинских наук И.Н.Бокаревым


Сотрудниками Московского государственного медико-стоматологического университета- Доктором медицинских наук, профессором Аркадьевой Г.В.,

Доктором медицинских наук профессором Радзевичем А.Э.

и

Сотрудником

Российского Кардиологического научно-производственного комплекса Росмедтехнологий доктора медицинских наук, профессора А.В.Мазурова


Под общей редакцией

Почетного и действующего президента Российской Ассоциации

Тромбозов, Геморрагий и Патологии Сосудов

им. А.А.Шмидта-Б.А.Кудряшова

Заслуженного деятеля науки РФ

Лауреата Государственной премии России

профессора И.Н.БОКАРЕВА.


Введение

Опасность тромбозов для человека стала широко известна с середины ХIХ века, после того как Рудольф Вирхов дал описание причин тромбообразования. Современная статистика показывает, что почти 25 миллионов человек ежегодно погибают от тромбозов. При этом более 18 миллионов людей погибают от артериальных тромбов вследствие атеротромбоза и более 6 миллионов от венозного тромбоэмболизма (венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии).

Изучение механизмов тромбообразования убедительно показало важнейшую роль тромбоцитов в этом процессе. В артериальных сосудах инициация тромбоза происходит в результате адгезии, активации и агрегации тромбоцитов в местах патологического повреждения сосудистой стенки, которое чаще всего является результатом разрушения атеросклеротической бляшки. При нарушениях внутреннего эндотелиального слоя сосуда тромбоциты своим рецептором гликопротеином Ib прикрепляются к участку повреждения, взаимодействуя с коллагеновыми волокнами и фактором Виллебранда. Связывание с этими субстратами, а также с различными протромбогенными агонистами, появляющимися в плазме крови (АДФ, тромбин, тромбоксан А2 и др.) приводит к активации тромбоцитов. Активация тромбоцитов сопровождается секрецией из них биологически активных соединений, которые могут усиливать процесс тромбообразования (АДФ, тромбоксан А2), стмулировать вазоконстрикцию (тромбоксан А2), способствовать пролиферации клеток сосудистой стенки (тромбоцитарный и др. факторы роста), и стимулировать провоспалительные реакции в зоне повреждения, такие как активация эндотелия (CD40-лиганд) и привлечение лейкоцитов (хемокины и т.п.). Однако главным следствием активации тромбоцитов является изменение их поверхности – в результате конформационных перестроек комплекса гликопротеинов (ГП) IIb-IIIa он приобретает способность к связыванию фибриногена и некоторых других высокомолекулярных адгезивных лигандов (фактор Виллебранда и др). Фибриноген, взаимодействуя с ГП IIb-IIIa на разных тромбоцитах, образует между ними молекулярные мостики, что приводит к их склеиванию и формированию тромбоцитарных агрегатов. Именно агрегаты тромбоцитов составляют основу первичного «белого» (т.е. не содержащего эритроциты) пристеночного тромба, который затем может стабилизироваться нитями фибрина, превращаясь в полноценный «красный» (т.е. содержащий задерживающиеся в нем эритроциты» окклюзирующий тромб.

Ключевая роль тромбоцитов в инициации тромбообразования заставила думать о возможности создания лекарств, которые бы могли влиять на функции тромбоцитов. Всеобщая уверенность в эффективности противотромбоцитарных препаратов появилась лишь в 80-х годах ХХ века. Этому в большой мере способствовали итоги многоцентрового исследований. Важное значение в признании необходимости применения препаратов, подавляющую функциональную активность тромбоцитов принадлежит работе, выполненной Группой по анализу антитромбоцитарных исследований (Antiplatelet Trialists’Collaboration), сделанной в 1988 году. Проведенный метаанализ 25 рандомизированных исследований, охвативших более 30000 больных, которые получали противотромбоцитарные препараты (аспирин, дипиридамол, тиклопидин и некоторые др.), показал несомненную пользу данных лекарств в предупреждении инфарктов миокарда, инсультов и смерти от сосудистых поражений. В результате применения данных препаратов количество нефатальных инфарктов миокарда, нефатальных инсультов и смертей от сердечно-сосудистых причин в проанализированных исследованиях было снижены почти на 25%. Дальнейшие труды этой группы, которая впоследствии стала называться Antithrombotic Trialists’ Collaboration, подтвердили вывод, сделанной в первом анализе. В ходе последней работы, опубликованный в 2002 году был проведен метаанализ уже 237 исследований, включивших 135000 больных, имевших относительно высокий риск тромбоза (более 3% в течение года). Данный анализ показал, что применение препаратов, ингибирующих активацию и агрегацию тромбоцитов (аспирин, тиенопиридины, дипиридамол, антагонисты ГП IIb-IIIa) позволяет снизить количество инфарктов миокарда на 35%, инсультов – на 25%, а смертность от сердечно-сосудистых причин на 15%. Работы группы и другие многочисленные исследования действия антитромбоцитарных препаратов доказали их клиническую эффективность и вывели их в первый ряд лекарств, используемых для терапии и профилактики тромботических состояний.


Классификация противотромбоцитарных препаратов.

К сегодняшнему дню известно более 20 различных лекарственных препаратов, которые способны угнетать функции тромбоцитов через различные механизмы действия.

Выделяют следующие группы препаратов;

1.Вещества, действующие на метаболизм арахидоновой кислоты путем ингибиции цикло-оксигеназы-1. К ним относятся: ацетилсалициловая кислота (Аспирин), индобуфен, трифлюзал (его метаболиты также ингибируют фосфодиэстеразу цАМФ).

2. Антагонисты рецептора АДФ - Р2Y12 на тромбоцитарных мембранах. В эту группу объединяют тиенопиридины - тиклопидин (Тиклид), клопидогрель (Плавикс) и празугрель, необратимо ингибирующие активность P2Y12, и обратимые антагонисты этого рецептора - AZD6140 (для перорального применения) и ARC69931МХ (кангрелор) для внутривенного использования). Три последние препарата пока еще проходят III фазу клинических испытаний.

3. Антагонисты гликопротеинов (ГП) IIb/IIIa. Среди них выделяют препараты для внутривенного введения: абциксимаб РеоПро), эпифибатид (Интегрилин), тирофибан (Агграстат) и лекарства для орального применения - ксемилофибан, орбофибан, сибрафибан, лотрафибан и др. Приведенные на настоящий момент клинические испытания пока не подтвердили эффективность и безопасность применения перечисленных средств для перорального использования.

В России в 2007 году также начат выпуск первого отечественного антагониста ГП IIb/IIIa – препарата Монафрам, предназначенного для внутривенного введения и по своим свойствам сходен с препаратом абциксимаб.

4. Вещества, повышающие уровень циклического АМФ в тромбоцитах. К ним относят ингибиторы фосфодиэстеразы - дипиридамол и трифлюзал. Последний также ингибирует циклооксигеназу 1.

5.. Стимуляторы аденилат-циклазы - иллопрост и другие простациклин-миметики. Данные вещества также повышают в тромбоцитах уровень цАМФ

6. Субстанции, ингибирующие рецепторы тромбоксана и простагландина Н2 (ТХА2\PGH2), который получил название «рецептор, связанный с G-протеином». К ним относится ифетробан, сулотробан и др. Они показали свою эффективность в эксперименте, однако клинические испытания все еще продолжаются.

7. Антогонисты ТР-рецепторов (G-protein-coupled recerptors). Они способствует запуску каскада реакций на фосфолипидных поверхностях, что приводит к активации агрегации тромбоцитов. В эту группу лекарственных средств входят: ифетробан (BMS-180291), сулотробан (BS 13.177.), CR 32191, терутробан (S18886), которые предназначены для орального приема и обладают пролонгированным действием. Они были изучены в исследованиях на животных, а также работах II/III фаз. Однако данные испытания пока приостановлены из-за недостаточной эффективности и безопасности данных лекарств. Исключение составил терутробан (S1888). Препарат в эксперименте подавлял АДФ и коллаген стимулированную агрегацию тромбоцитов, также эффективно, как клопидогрель. В человеческом организме он продемонстрировал аналогичную активность. В настоящее время проводится III фаза клинического испытания данного лекарственного средства у пациентов с инсультами.

7. Антагонисты PAR рецепторов. PAR-рецепторы (protease activated receptors)-рецепторы задействованы в процессах гемостаза, тромбоза и воспаления, а рецептор тромбоцитов PAR1 непосредственно активируется тромбином. Синтезированы 2 препарата, обладающие подобным механизмом действия - SCH 530348, Е5555. SCH 530348 неплохо себя зарекомендовал в I и II фазах клинического испытания у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца, мозга, нижних конечностей.

Следует знать, что на сегодня в клинической практике была подтверждена эффективность лишь аспирина, тиенопиридинов (тиклопидина и клопидогреля), дипиридамола в сочетании с аспирином, а так же антагонистов гликопротеинов IIb-IIIa для внутривенного применения.


Характеристика противотромбоцитарных препаратов.

Аспирин - ацетилсалициловая кислота

Аспирин применяется в медицине уже более 100 лет (с 1899 года). Он инактивирует циклооксигеназы 1 и 2 (ЦОГ1 и ЦОГ2), которые обеспечивают превращение арахидоновой кислоты в простагландин Н2. Последний является предшественником тромбоксана (ТХА2) и простациклина (PGI2). Тромбоксан индуцирует агрегацию тромбоцитов и способствует вазоконстрикции, а простациклин ингибирует агрегацию и определяет вазодилатацию. При этом тромбоксан имеет сильную зависимость от ЦОГ1, а простациклин способен формироваться как путем действия ЦОГ1, так и ЦОГ2. Аспирин почти в 100 раз активнее ингибирует ЦОГ1, чем ЦОГ2, в связи с чем противотромботический эффект аспирина, зависящий от ингибиции ЦОГ1 и продукции тромбоксана, требует меньшей дозы препарата, по сравнению с той, которая оказывает противовоспалительное действие. В отличие от ядерных клеток, которые способны быстро ресинтезировать подавленный фермент, безъядерные тромбоциты к этому не приспособлены и они лишаются тромбоксана. В связи с тем, что ежедневно в кровотоке появляются лишь 10 % новых тромбоцитов, однократный прием малых доз аспирина практически полностью обеспечивает блокаду продукции тромбоксана и практически не влияет на продукцию простациклина. Несмотря на то, что аспирин способен влиять на гемокоагуляцию еще и за счет активации фибринолиза и угнетения процесса фибринобразования, его противотромботический эффект практически полностью определяется ингибицией ЦОГ1 тромбоцитов.

Аспирин быстро всасывается в слизистой оболочке желудка и верхних отделов кишечника и циркулирует в крови в течение 15-20 минут, а ингибиция функции тромбоцитов отмечается уже через 40-60 минут. Лекарственные формы аспирина, предназначенные для всасывания в кишечнике, дают максимальный подъем его уровеня в плазме через 3-4 часа. Однако это не оказывает эффект на противотромботическое действие препарата, т.к. ЦОГ1 ацетилируется еще до появления аспирина в кровотоке. Биодоступность таблетированных форм аспирина составляет 40-50%. Меньшая биодоступность наблюдается у препаратов, всасываемых в кишечнике, микрокапсулированных препаратов. Аспирин выделяется как с мочой в виде метаболитов, так и в неизменной форме.

Изучение эффективности различных доз ацетилсалициловой кислоты в интервале от 50 до 1500 мг показало, что малые дозы в предотвращении образования тромбов не менее эффективны, чем большие. В то же время дозы аспирина менее 300 мг/сут вызывают меньше желудочно-кишечных осложнений, по сравнению с дозами выше 1200 мг/сут. В связи с этим при лечении и профилактике тромбозов малым дозам аспирина следует отдавать предпочтение.

У ряда лиц, принимающих аспирин, возникают побочные явления. По данным ряда авторов у трети пациентов развивается желудочная диспепсия различной степени выраженности. При этом приблизительно в 1 % случаев развиваются желудочные кровотечения. Однако на течение внутримозговых геморрагий аспирин почти не влияет. Аллергические реакции на прием ацетилсалициловой кислоты встречаются в 2%. Все это заставило искать пути избавление от этих осложнений. Первая попытка была сделана немецкими учеными, которые создали микрокристаллическую форму аспирина, названной микристином. Данный препарат был достаточно удобен в лечении больных, но слабо снижал количество осложнений. Совершенствование терапии ацетилсалициловой кислотой продолжалось. Были созданы формы аспирина, имеющие защитную кишечно-растворимую оболочку (ТромбоАСС, Кардиоаспирин, КардиАСК и др.), а так же комбинации аспирина с не всасывающимся антацидом гидроксидом магния (Кардиомагнил NYCOMED (Дания)).

Прием аспирина при стабильной стенокардии, постинфарктном кардиосклерозе, нестабильной стенокардии показал свою эффективность в клинической практике (см.табл. № 1). Однако необходимость профилактического использования ацетилсалициловой кислоты при высоком и среднем риске сердечно-сосудистых заболеваний и при отсутствии их клинических проявлений, а также при эссенциальной артериальной гипертензии еще не определено (см.табл. № 1).

Таблица № 1. Эффективность и безопасность применения аспирина.

Клинические ситуации

Количество пациентов, у которых предотвращено развитие ишемических эпизодов на 1000 живущих в год

Количество пациентов, у которых развилось кровотечения на фоне аспирина на 1000 живущих в год

При высоком и среднем сердечно-сосудистом риске

1-2

1-2

Ессенциальная артериальная гипертензия

1-2

1-2

Стабильная стенокардия

10

1-2

Постинфарктный кардиосклероз

20

1-2

Нестабильная стенокардия

50

1-2



Тиенопиридины.

Группу тиенопиридинов представляют препараты тиклопидин (Тиклид) и клопидогрель (Плавикс), которые имеют близкую молекулярную структуру и созданы сотрудниками французской фирмы Санофи. Противотромбоцитарным действием обладает не сами тиенопиридины, а их соединения, которые образуются в печени при их метаболизме. Активные метаболиты тиенопиридинов ингибируют агрегацию тромбоцитов, индуцированную аденозиндифосфатом (АДФ), вызывая необратимые изменения в рецепторе АДФ тромбоцитов, который получил название Р2Y12. При этом формируется дисульфидный мост между тиольной группировкой лекарственного метаболита и цистеиновой группой ингибируемого рецептора.

В организме человека всасывается почти 90% тиклопидина. Максимальная концентрация его в плазме достигается через 1-3 часа после приема однократной дозы в 250мг. Плазменный уровень препарата повышается приблизительно в 3 раза на фоне двукратного его приема в течение 2-3 недель и это объясняется явлением кумуляции. Вследствие того же эффекта препараты оказывают действие некоторое время уже после их отмены. Следует также знать, что применение тиклопидина способно вызывать такие осложнения, как подавление гранулоцитарного ростка кроветворения, а так же увеличение уровня холестерина. Гранулоцитопения отмечается в 2,4% случаев. Описаны единичные случаи тромбоцитопении и даже апластической анемии. Выводится тиклопидин с мочой в виде метаболитов.Именно несовершенства тиклопидина послужили основанием для создания нового препарата - клопидогреля, который подобных осложнений практически не имеет.

Клопидогрель быстро всасывается и метаболизируется, а его противотромботическое действие отмечается уже через 2 часа после приема. Данный его эффект сохраняется приблизительно на одном уровне в течение 2х суток. Рекомендуется начинать прием клопидогреля с назначения первой «ударной» дозы в 300-600 мг. После этого обычно переходят на поддерживающую дозу (75 мг/сту). Следует иметь в виду, что после отмены препарата функции тромбоцитов возвращаются к норме лишь через 7-8 дней. Так же надо знать, что липофильные статины, такие как симвастатин и аторвастатин, могут снижать клиническую эффективность клопидореля. Препарат выводится с мочой и фекалиями в виде метаболитов


Дипиридамол.

Дипиридамол является представителем пиримидопиримидинов и обладает способностью угнетать функции тромбоцитов и вызывать вазодилатацию. Ингибиция функции кровяных пластинок осуществляется за счет подъема внутритромбоцитарного уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что происходит вследствие ингибиции фосфодиэстеразы цАМФ, а так же за счет блокады входа аденозина. Некоторые сложности в получении противотромботического эффекта определяются большой вариабельностью его абсорбции. Создание новой лекарственной формулы, которая обладает медленным пролонгированным выделением препарата, повысило его эффективность.

Дипиридамол выводится из организма вместе с желчью в виде глюкуронированного коньюгата. Период полужизни дипиридамола исчисляется 10-12 часами, что обязывает принимать его не реже двух в сутки. Осложнения терапии данным препаратом встречаются крайне редко.


Антагонисты гликопротеинов IIb/IIIa

Конечным этапом агрегации тромбоцитов является активация поверхностного мембранного гликопротеина (ГП) IIb/IIIa, Этот белок относится к семейству интегринов (интегрин αIIb/β3) и является рецептором фибриногена и некоторых других адгезивных белков (фактор Виллебранда, фибронектин и др.). Активации тромбоцитов различными протромбогенными агонистами (АДФ, коллаген, тромбин, тромбоксан А2 и др) приводит к конформационной перестройке ГП IIb/IIIa и приобретению им способности к связыванию фибриногена. Фибриноген образует молекулярные связи между тромбоцитами, что и является непосредственной причиной их агрегацию. Уже созданные ингибиторы этого рецептора неоднородны по своей природе и фармакологическим свойствам. Различают препараты, созданные на основе моноклональных антител к данному рецептору (в качестве лекарственных препаратов используют фрагменты антител), а так же синтетические субстанции, имеющие пептидную или непептидную (пептидомиметики) структуру, сходную с аминокислотной последовательностью (Arg-Gly-Asp, Аргинин-Глицин-Аспарагин), называемой RGD. Такая последовательность содержится в составе фибриногена и других лигандов и играет важную роль в их взаимодействии с ГП IIb/IIIa. Все антагонисты ГП IIb/IIIa ингибируют его взаимодействие с фибриногеном и, таким образом, способны полностью подавлять агрегацию тромбоцитов, индуцированную любым индуктором. Препараты, производные антител, такие как абциксимаб (“Centocor” ” / “Eli Lilly”) и отечественный препарат Монафрам, взаимодействуя с ГП IIb/IIIa, фактически закрывают и делают недоступным определенный участок связывания фибриногена, т.е. ингибируют рецепторную функцию ГП IIb/IIIa по неконкурентному механизму. В отличие от этих лекарств, RGD-подобные блокаторы ГП IIb/IIIa, такие как пептид эптифибатид (“Cor Theraupetics” / “Shering Plow”) и пептидомиметик тирофибан (“Merck”), являются конкурентными ингибиторами связывания фибриногена. Препараты, созданные на основе антител, образуют прочный комплекс с ГП IIb/IIIa и могут достаточно долго циркулировать в кровотоке в связанном с тромбоцитами состоянии. Именно поэтому после прекращения их введения агрегационная активность тромбоцитов остается сниженной еще в течение нескольких дней, несмотря на быстрое, в течении 10-12 часов, выведение из плазмы свободных (несвязанных с тромбоцитами) молекул антител. Связывание RGD-подобные антагонистов с ГП IIb/IIIa характеризуется более низким аффинитетом и быстрой скоростью диссоциации комплекса препарата с рецептором. В связи с этим для эффективного блокирования на поверхности циркулирующих тромбоцитов ГП IIb/IIIa требуется постоянное присутствие в крови высоких концентраций этих препаратов. После прекращения инфузии агрегационная активность тромбоцитов восстанавливается уже в течение нескольких часов, в соответствии со скоростью их выведения из плазмы.

Абциксимаб (РеоПро) является первым антагонистом ГП IIb-IIIa, получившим клиническое применение. Использование абциксимаба для снижения риска тромботических осложнений при коронарной ангиопластике было разрешено в 1994 г. Этот препарат представляет собой Fab фрагменты химерного рекомбинантного антитела c7Е3 (chimeric 7Е3), состоящего из вариабельных участков соответствующего мышиного моноклонального антитела (7Е3) и константных участков иммуноглобулина человека. Абциксимаб оказывает свое клиникозначимое антитромбоцитарное действие только в том случае, если происходит блокада более 50% рецепторов тромбоцита. Агрегация полностью подавляется при блокаде более 80% рецепторов, однако время кровотечения удлиняется лишь при блокаде более 90 % рецепторов. Абциксимаб обладает способностью блокировать и некоторые другие рецепторы интегриновой природы, в том числе рецепторы клеток сосудистой стенки (αv/β3 интегрин, витронектиновый рецептор) и лейкоцитов (αM/β2 интегрин или MAC1). Предполагается, что противотромботический эффект связан именно с блокадой ГП IIb/IIIa. Препарат вводится внутривенно (обычно в виде болюса с последующей 12-24 часовой инфузией). После начала инфузии более 60% введенных антител уже через 30 минут, оказываются связанами с тромбоцитами в кровотоке и в селезенке. Свободный, несвязанный с тромбоцитами, абциксимаб исчезает из кровотока уже через 30-60 минут после окончания введения, однако связанный с тромбоцитами препарат остается в циркуляции еще в течение недели. После окончания инфузии агрегация тромбоцитов восстанавливается через 48-72 часа, а нормализация времени кровотечения происходит через 24 часа.

Эпифибатид (Интегрилин), представляет собой RGD-подобный синтетический циклический гептапептид, содержащий KGD вместо RGD последовательности, т.е. положительно заряженный аргинин в этой молекуле заменен на положительно заряженный лизин. При создании эптифибатида был использовано наблюдение, которое показало наличие в составе яда змеи Sistrurus barbouri аминокислотной последовательности KGD, способной ингибировать рецепторы интегриновой природы. То есть быть дезинтегрином. В клинических условиях эптифибатид вводится внутривенно в виде болюса (сейчас рассматривается вариант двукратного болюса) с последующей длительной поддерживающей инфузией препарата в течение от одного до нескольких дней. Сразу после начала его введения и на протяжении всего периода инфузии эптифибатид практически полностью ингибирует агрегацию тромбоцитов, однако, вскоре после прекращения его доставки в организм, агрегационная активность тромбоцитов восстанавливается. И это происходит через 4-6 часов. Эптифибтид отличается достаточно высокой специфичностью по отношению к ГП IIb/IIIa и не оказывает существенных эффектов на активность других интегинов.

Тирофибан (Аггратраст), является не пептидным производным тирозина. Этот пептидомиметик и по своей структуре сходен с RGD-аминокислотной последовательностью. При клиническом применении тирофибан вводится внутривенно в виде болюса с последующей длительной, до нескольких суток, поддерживающей инфузией. Практически полное ингибирование агрегации достигается уже через несколько минут после введения, а после окончания инфузии способность тромбоцитов к агрегации восстанавливается в течение 8 часов. Как и эптифибатид, тирофибан селективно ингибирует активность ГП IIb/IIIa.

Монафрам. В нашей стране в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе был создан первый отечественный ингибитор ГП IIb/IIIa Монафрам (первоначальное название – ФРАМОН). Выпуск этого препарата начат в 2007 г. Монафрам представляет собой F(ab')2 фрагменты анти-ГП IIb/IIIa мышиного моноклонального антитела ФраМон (CRC64). Это антитело, также как и сам препарат, обладает способностью препятствовать взаимодействию ГП IIb/IIIa с фибриногеном и другими лигандами и, таким образом, полностью блокирует агрегацию тромбоцитов. Монафрам является оригинальным препаратом и по ряду параметров отличается от наиболее близкого зарубежного аналога – препарата абциксимаб (РеоПро), также являющегося производным моноклонального антитела. Антитело ФраМон, на основе которого создан препарат Монафрам, по своей структуре отличается от антитела 7Е3, послужившего основой для препарата абциксимаб, но оно сходно реагируют с разными эпитопами в молекуле ГП IIb/IIIa. Кроме того, в качестве активного начала препарата Монафрам используют фрагменты F(ab’)2, а не Fab фрагменты (как в случае абциксимаба) соответствующего антитела. При внутривенном болюсном введение в дозе 0,25 мг/кг Монафрам эффективно подавлял агрегационную активность тромбоцитов. При этом АДФ-индуцированная агрегация продолжает ингибироваться более чем на 90% 80%, 60% и 30% соответственно через 1ч, 12ч, 24ч и 3 дня после введения. Сходная динамика угнетения агрегации наблюдается при применении абциксимаба, вводимого по стандартной схеме – 0,25 мг/кг болюс и 12-ти часовая инфузия 0.125 мкг/кг в мин. Таким образом, несмотря на отсутствие поддерживающей инфузии и более низкую общую дозировку Монафрам по своей способности ингибировать агрегационную активность тромбоцитов не уступает своему импортному аналогу абциксимабу. Возможность эффективного подавления агрегации при однократном болюсном введении по-видимому обусловлена тем, что Монафрам создан на основе F(ab’)2, антительных фрагментов, которые более прочно связываются с ГП IIb/IIIa, по сравнению с Fab фрагментами, используемыми в качестве активного начала в препарате абциксимаб. В отличие от абциксимаба, Монафрам селективно блокирует активность ГП IIb/IIIa и не взаимодействует с другими интегриновыми молекулами.

Было создано также несколько иных пептидомиметиков ингибиторов ГП IIb-IIIa, которые возможны принимать внутрь. Предполагалось применять эти препараты для длительной профилактики тромбозов. Среди них были ксемилофибан, орбофибан, сибрафибан, лотрафибан и некоторые другие. К сожалению, многочисленные многоцентровые исследования данных препаратов, включившие более 40000 пациентов, не только не показали их преимуществ перед аспирином, но даже имели более высокие показатели смертности. Все это не дает основания для их серьезного обсуждения в данных рекомендациях, и лишь оставляет надежды на то, что эффективный препарат подобного типа для перорального применения будет все-таки создан.

К настоящему времени опубликованы результаты ряда исследований, в ходе которых изучали эффективность антитромбоцитарной терапии у больных с атеротромбозом. На основании данных исследований, организованных по всем правилам медицины, основанной на доказательствах, а так же руководств различных международных сообществами (Европейского общества кардиологов, Американского общества по изучению сердца и Американского колледжа кардиологов и др.) были разработаны данные рекомендации по применению антиагрегантов в клинической практике.


ПОКАЗАНИЯ К КЛИНИЧЕСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ

ПРОТИВОТРОМБОЦИТАРНЫХ ПРЕПАРАТОВ.

АСПИРИН

  1. Инфаркт миокарда c подъемом интервала ST

  2. Инфаркт миокарда без подъема интервала ST/нестабильная стенокардия

  3. Постинфарктный кардиосклероз

  4. Стабильной стенокардия напряжения

  5. Ревматический митральный порок с мерцательной аритмией и с эпизодами системной эмболии на фоне приема ОАК (МНО 2,0-3,0)

  6. Пролапс митрального клапана и транзиторные ишемические атаки

  7. Сочетание механических протезов клапанов с мерцательной аритмией, инфарктом миокарда, расширением левого желудочка, поражением эндокарда, низкой фракции выброса – как добавление к оральным антикоагулянтам

  8. Биологические протезы клапанов и синусовый ритм при отсутствии инфаркта миокарда, расширения левого желудочка, поражение эндокарда, низкой фракции выброса

  9. Ангиопластика с последующим стентированием или без него

  10. Аорто-коронарное шунтирование

  11. Лечение ишемического инсульта, установленный с помощью КТ и продолжительностью более 3 ч с малыми дозами гепарина.

  12. Профилактика некардиоэмболического ишемического инсульта или транзиторных ишемических атак.

  13. Асимптомный и рецидивирующий стеноз сонных артерий

  14. Профилактика ишемических инсультов, связанных с атеросклерозом аорты и ее ветвей, открытым овальным окном, наличием тромбов в дуге аорты

  15. Профилактика кардиоэмболического ишемического инсульта или транзиторных ишемических атак при мерцательной аритмии при малом и умеренном риске развития.

  16. Ишемическая болезнь ног

  17. Каротидная эндартректомия для профилактики церебральных ишемических эпизодов.

  18. Реконструктивная операция на артериях нижних конечностей

  19. Профилактика тромбозов при антифосфолипидном синдроме.


КЛОПИДОГРЕЛЬ

  1. Инфаркт миокарда c подъемом интервала ST

  2. Инфаркт миокарда без подъема интервала ST/нестабильная стенокардия

  3. Подозрение на возможность возникновения ОКС у пациента со стабильной стенокардией - добавляется к аспирину

  4. Ангиопластика с последующим стентированием или без него

  5. Аорто-коронарное шунтирование

  6. Профилактика некардиоэмболического ишемического инсульта или транзиторных ишемических атак вместе с аспирином

  7. Ишемическая болезнь ног


ТИКЛОПИДИН

  1. Стиентирование

  2. Ишемическая болезнь ног


ДИПИРИДАМОЛ

  1. Профилактика некардиоэмболического ишемического инсульта или транзиторных ишемических атак вместе с аспирином

  2. Ишемическая болезнь ног


ЦИЛАСТАЗОЛ

  1. Тяжелая перемежающаяся хромота, которая не отвечает на консервативную терапию при невозможности хирургического лечения


АБЦИКСИМАБ ИЛИ МОНАФРАМ

I. Коронарная ангиопластика


ЭПИФИБАТИД ИЛИ ТИРОФИБАН

  1. Коронарная ангиопластика

  2. ОКС без подъема сегмента ST.


ОБЩИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ АНТИАГРЕГАНТАМИ

    1. При необходимости назначения аспирина пациентам, имеющим в анамнезе указания на желудочно-кишечное кровотечение, вызванное терапией АСК, или имеющие риск его развития рекомендуется назначение аспирина в низкой дозе от 50 до 100мг/сут.

    2. Профилактическое назначение ингибиторов протонной помпы или цитопротекторов больным, получающим аспирин в дозе 75-100 мг/сут, не рекомендуется

    3. Назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) не должно приводить к отмене аспирина, так как доказательства противотромботической эффективности данных препаратов на сегодня не существует.

    4. Комбинация НПВП и аспирина сможет усилить противотромботический эффект.


ТАКТИКА ПРИМЕНЕНИЯ ПРОТИВОТРОМБОЦИТАРНЫХ ПРЕПАРАТОВ

В КАРДИОЛОГИИ.

Результаты исследование ISIS-2, опубликованное в 1976г., показало явную пользу аспирина в борьбе с атеротромбозом коронарных артерий. Из 17187 больных с инфарктом миокарда половина пациентов было рандомизировано для получения стрептокиназы, для лечения другой части использовалась стрептокиназа, к которой добавлялся аспирин в дозе 162 мг/сут. Было установлено, что добавление аспирина к стрептокиназе увеличивало процент выживаемости больных с 25% до 42 %.

Ряд исследований показал, что такие антиагреганты, как аспирин и тиклопедин почти на 50 % снижают частоту инфарктов миокарда и смерти у пациентов с нестабильной стенокардией. Эффективность применения клопидогреля для предотвращения инфарктов, инсультов и улучшения течения атеросклероза нижних конечностей была выявлена в исследовании CAPRIE (Clopidogrel versus aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events).Частота таких осложнений, как тяжелая сыпь и диарея, была выше при применении клопидогреля, а гастроинтестинальные расстройства, в том числе кровоточивость были чаще при использовании аспирина.

Отдельные наблюдения, говорившие о том, что добавление клопидогреля к аспирину способно увеличить эффективность лечения, послужили основанием для проведения специальных исследований. Исследование CURE (Clopidigrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) характеризовалось тем, что больные острым коронарным синдромом без подъема интервала ST получали клопидогрель одновременно с аспирином. Доза клопидогреля в исследовании колебалась от 300 мг (нагрузочная) до 75 мг (поддерживающая) в сутки, а доза аспирина так же была различной и колебалась от 75 до 350 мг в сутки. Анализ результатов, полученных за период 12-месячного наблюдения за больными, показал, что комбинация аспирина с клопидогрелем приводила к снижению риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта на 20%, по сравнению с результатами группы лиц, получавших только один аспирин. При этом эффективность лечения аспирином в дозах от 75 до 100 мг/сут была идентична эффективности больших доз препарата, но вызывала наименьшее количество желудочно-кишечных осложнений.

В настоящее время уже опубликованы результаты нескольких исследований, которые детализируют положительные и отрицательные стороны комбинированного применения аспирина и клопидогреля. В исследовании CLARITY-TIMI 28, которое проводилось на территории 23 стран в Северной Америки и Западной Европе, в работу включались больные инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, которые получали тромболитик, аспирин а также клопидогрель (300 мг стартовая доза, далее по 75 мг/сут) или плацебо. Кроме того, 80% пациентам вводился гепарин. Всем пациентам проводилась ангиография. На фоне приема клопидогреля произошло снижение сердечно-сосудистой смертности, количества повторного инфаркта миокарди или ишемии на 20% на 30 день периода наблюдения, хотя общая сметрность снизилась не значительно. Количество кровотечения в обеих группах сравнения была приблизительно одинакова. Результаты COMMIT/CCS –2 также показали, что добавление клопидогреля в терапиюи инфаркта миокарда приводило к уменьшению смертности, количества повторных инфарктов и инсультов, а также индекса госпитализации на 9% и статистически значимой разницы в возникновение больших кровотечений получено не было.

Клиническая эффективность различных антагонистов ГП IIb/IIIa также была изучена в ряде многоцентровых исследованиях. Способность этих препаратов снижать количество неблагоприятных тромботических исходов при проведении коронарной ангиопластики была доказана в исследованиях EPIC, EPILOG, EPISTENT, CAPTURE, ISAR REACT II (абциксимаб), IMPACT II, ESPRIT (эптифибатид) и некоторых др. Наилучшие результаты в этих исследованиях продемонстрировал препарат абциксимаб, а в исследовании TARGET он доказал свое преимущество перед тирофибаном при условиях прямого сравнения. Наиболее значимые клинические эффекты были выявлены при использовании антагонистов ГП IIb/IIIa во время проведении коронарной ангиопластики в условиях высокого риска и, в первую очередь, у больных с ОКС. Исследования ISAR, REACT I и II показали, что на фоне применения аспирина и высоких нагрузочных доз клопидогреля, абциксимаб снижает количество неблагоприятных исходов при проведении ангиопластики у больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда, но не оказывает действия при плановой ангиопластике стабильных больных. Эффективность отечественного блокатора ГП IIb/IIIa монофрама была продемонстрирована при его использовании для предотвращения тромботических осложнений при коронарной ангиопластике у больных высокого риска развития ОКС. Действие ингибиторов ГП IIb/IIIa оказалось клинически менее значимым при консервативном лечении ОКС. Результаты исследования GUSTO IV, в котором абциксимаб применяли для лечения нестабильной стенокардии без использования инвазивных методов явились причиной того, что в настоящее время этот препарат рекомендован к применению только у тех больных, которым проводится ангиопластика. Клинические эффекты эптифибатида и тирофибана при лечении ОКС были оценены в исследованиях PURSUIT (эптифибатид), PRISM и PRISM-PLUS (тирофибан). Полученные результаты показали, что эти лекарства могут (хотя и незначительно) снижать количество неблагоприятных исходов при консервативной терапии ОКС. Метаанализ всех крупных исследований антагонистов ГП IIb/IIIa свидетельствует о том, что при коронарной ангиопластике они снижают риск тромбозов на 37%, а при консервативном лечении ОКС – лишь на 14%.


Использование антитромбоцитарных препаратов

при ишемической болезни сердца

Инфаркт миокарда без подъема интервала ST/нестабильная стенокардия

  1. Аспирин - применяется в дозе 75-325 мг/сут. Данную терапию необходимо начинать так рано, как это только возможно. Первую таблетку рекомендуется разжевать

  2. Клопидогрель - первоначально назначают в нагрузочной дозе в 300 мг и затем в поддерживающей дозе по 75мг/сут.

  3. Комбинация клопидогреля и аспирина. Начинать терапию надо как можно рано.

  4. В тех случаях, когда пациентам с инфарктом миокарда без подъема интервала ST возможно проведение ангиографии в течение ближайших 24 часов, вопрос о назначении клопидогреля решается лишь после получения результатов данной процедуры. В тех случаях, когда пациентам будет проводиться ангиопластика назначение клопидогреля производится немедленно. Ежели предполагается выполнение операции аорто-коронарного шунтирования, то назначение клопидогреля следует производить в послеоперационном периоде.

  5. В случае, если больным диагностическая катетеризация не может быть выполнена или АКШ отложена более чем на 5 дней после ангиографии, то назначается клопидогрель в дозе 300 мг болюсно и далее 75мг/сут вместе с аспирином.

  6. При выборе инвазивной стратегии лечения в дополнение к аспирину до проведения диагностической коронарографии больным рекомендован прием клопидогреля (нагрузочная доза от 300 мг с последующей поддерживающей дозой – 75 мг/день) и введение внутривенных антагонистов ГП IIb/IIIa. Абциксимаб в этом случае используется при отсутствии отсрочек в проведении ангиографии и/или при высокой вероятности проведения ангиопластики. (Абциксмаб может быть заменен отечественным препаратом Монафрам). В остальных случаях предпочтительнее использовать тирофибан или эптифибатид.

  7. При консервативном лечении больных с ОКС без подъема сегмента ST не рекомендовано применение абциксимаба. Этот препарат не назначается больным, которым не проводится коронарной ангиопластика. При консервативном ведении таких больных может быть рассмотрена возможность использования других внутривенных блокаторов IIb/IIIa – эптифибатида и тирофибана. Действие отечественного антагониста ГП IIb/IIIa при консервативном лечении ОКС не изучено.


Инфаркт миокарда с подъемом интервала ST

  1. При наличии инфаркта миокарда с подъемом сегмента SТ всем пациентам назначается аспирин в дозе 160-325 мг/сут не зависимо от того, будет ли проводится системный тромболизис или нет.

  2. Пациентам, страдающим аллергическими реакциями на АСК рекомендуется клопидогрель в дозе 300 мг болюсно и далее 75мг в сутки.

  3. Возможно комбинированное назначение аспирина и клопидогреля.

  4. При проведении первичной ангиопластики рекомендуется применение антагонистов ГП IIb-IIIa. Преимущество должно быть отдано абциксимабу, а не эптифибатиду или тирофибану. Целесообразно начинать лечение абциксимабом так рано, как это представляется возможным. (Абциксмаб может быть заменен отечественным препаратом Монафрам).

  5. При лечении инфаркта с подъемом сегмента ST не используют комбинацию тромболитиков и ингибиторов ГП IIb-IIIa.


Важно отметить также то, что

        1. Тиклопидин, в отличие от клопидогреля, пока еще не имеет доказательств полезности у больных, только что перенесших инфаркт миокарда.

        2. Комбинированное назначения аспирина вместе с дипиридамолом у больных острым коронарным синдромом (ОКС) на сегодня не получило подтверждения своей эффективности.


Постинфарктный кардиосклероз

  1. Всем пациентам, перенесшим инфаркт миокарда не зависимо от наличия подъема сегмента ST рекомендуется прием аспирина с начальной дозой 160-325мг/сут и далее неопределенно долго – в дозе 75-163мг/сут.

  2. При наличии у данных больных противопоказании или резистентности к аспирину следует использовать клопидогрель (75 мг/ сут) длительно.


Стабильная стенокардия напряжения

  1. Всем пациентам со стабильной стенокардией рекомендуется прием аспирина в дозе от 75 до 150 мг /сут неограниченно долго.

  2. При высоком риске возникновения ОКС у пациента со стабильной стенокардией к аспирину необходимо добавлять клопидогрель.


Антитромбоцитарные препараты

при мерцательной аритмии –фибриляции предсердий

Мерцательная аритмия (МА) достаточно часто встречается в кардиологической практике. Ее частота увеличивается с возрастом, и у лиц старше 70 лет составляет более 14%. Данное нарушение ритма связано с высоким риском тромбоэмболий, среди которых наиболее опасным является ишемический инсульт. Частота ишемического инсульта у пациентов с МА, не связанной с клапанным поражением сердца, составляет 4,5% в год Это в шесть раз больше, чем у лиц, имеющих синусовый ритм (по данным Фрамингемского исследования).

Применение противотромбоцитарных препаратов при мерцательной аритмии направлено на профилактику развития ишемических инсультов и транзиторных ишемических атак. Подробно данный вопрос рассматривается в разделе профилактики кардиоэмболических инсультов (то есть инсультов, развивающихся на фоне мерцательной аритмии).

Антитромбоцитарные препараты при заболеваниях клапанов сердца

  1. При наличии ревматического митрального порока сочетающегося с мерцательной аритмией или с эпизодами системной эмболии, развившимся на фоне приема оральных антикоагулянтов при МНО в пределах от 2,0 до 3,0 единиц необходимо добавлять аспирин в дозах от 80 до100мг/сут. Дипиридамол (400мг/сут), или клопидогрель, или тиклопидин, используются при наличии противопоказаний к приему аспирина.

  2. Пролапс митрального клапана требует назначения аспирин в дозе от 75 до 325мг/сут на длительное время в тех случаях, когда у пациента были транзиторные ишемические атаки.

  3. Сочетание механических протезов сердечных клапанов с такими состояниями, как мерцательная аритмия, инфаркт миокарда, расширение левого желудочка, поражение эндокарда, низкая фракция выброса, к оральным антикоагулянтам рекомендуется добавление аспирина в дозе 80-100 мг/сут.

  4. У пациентов с биологическими протезами клапанов при наличии синусового ритма аспирин (80-100 мг/сут) применяется даже в случаях отсутствия инфаркт миокарда, расширения левого желудочка, поражения эндокарда, низкой фракции выброса.

Антитромбоцитарные препараты при операциях на коронарных артериях

Ангиопластика.

  1. Пациентам без признаков острого коронарного синдрома, которым предстоит ангиопластика с последующим стентированием, назначение аспирина должно проводится не позднее, чем за 2 часа (оптимально за 24ч) до процедуры и продолжается его прием в дозе 75-162 мг после операции неограниченно долго.

  2. В случаях приема пациентом клопидогреля или варфарина до выполнения стентирования, после его проведения к данной терапии рекомендуется добавление аспирина (75-100мг/сут) на неопределенно длительный срок.

  3. Наличие толерантности к аспирину обязывает производить назначению копидогреля или тиклопидина за 24 часа до операции.

  4. Дипиридамол не следует использовать при стентировании даже при наличии у пациентов толерантности к аспирину.

  5. Пациентам с высоким риском развития острого коронарного синдрома в ходе ангиопластики рекомендуется назначение назначается комбинации клопидогреля и аспирина.

  6. Подготовка больного к стентированию включает назначение клопидогреля за 6 часов в дозе 300мг до процедуры. Если его прием препарата начинается менее чем за 6 часов до процедуры, то доза возрастает до 600 мг. Прием данного лекарства следует проводит после операции в дозе 75 мг/сут в течение 9-12 месяцев вместе с аспирином (75-150мг/сут).

  7. При установке одного металлического стента без покрытия клопидогрель назначается на две – четыре недели. При имплантации стента с покрытием сиролимусом -на 2-3 месяца. При использовании стента, покрытого паклитакселем - на 6 месяцев.

  8. Тиклопидин в дозировке 500мг/сут также может использоваться при стентирования. Он назначается за 6 часов до операции. После установления металлического стента прием препарата продолжается в течение 2х недель вместе с аспирином.

  9. При назначении антиагрегантов после стентирования предпочтение отдается клопидогрелю, а не тиклопидину, а также комбинированной терапии клопидогреля и аспирина, но не системной антикоагулянтной терапии.

  10. При проведении стентирования пациентам с высоким риском развития острого коронарного синдрома в дополнение к аспирину и тиенопиридинам могут назначаться антагонисты ГП IIb/IIIa.

  11. При проведении стентирования у больных ОКС, как с подъемом, так и без подъема сегмента ST, в дополнение к аспирину и тиенопиридинам рекомендовано применение антагонистов ГП IIb/IIIa. Предпочтение следует отдавать абциксимабу.

  12. Введение антагонистов ГП IIb/IIIa необходимо производить при развитии острого артериального тромбоза во время проведения стентирования.

Во всех случаях проведения ангиопластики могут быть использованы, как импортные антагонисты ГП IIb/IIIa, так и отечественный препарат Монафрам.


Аортокоронарное шунтирование (АКШ)

  1. При проведении операции АКШ венозным шунтом с целью профилактики его окклюзии рекомендуется назначение аспирина, который применяется уже через 6 часов после окончания операции. В тех случаях, когда кровоточивость препятствует приему аспирина в эти сроки, использовать его следует сразу же, как только эти ограничения исчезают.

  2. Если у пациента в анамнезе имели место аллергические реакции на аспирин, ему следует рекомендовать прием клопидогреля в дозе 300 мг через 6 часов после операции и продолжить его прием в дозе 75 мг в сутки в течение 1 месяца.

  3. В тех случаях, когда клопидогрель уже использовался для лечения острого коронарного синдрома, его следует отменить за 5 дней до проведения операции АКШ.

  4. Если АКШ проводится у пациентов с развившимся инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, то таким больным требуется назначение клопидогреля (75 мг/сут) вместе с аспирином в послеоперационный период и в течение последующих 9 – 12 мес.

  5. При проведении таких операций венозным шунтом комбинация аспирина с дипиридамолом не применяется.

  6. При операции АКШ с применением внутренней грудной артерии после ее окончания назначается аспирин в дозе 75-150 мг на неопределенно длительный срок.


ТАКТИКА ПРИМЕНЕНИЯ В НЕВРОЛОГИИ.

Ишемической болезни мозга

Эффективность дипиридамола оценивалась в исследовании ЕSPS-2 (European stroke Prevention Study). В него было включено 6602 пациента, перенесших инсульт или транзиторные ишемические атаки, наблюдавшиеся в течение 2-х лет. Было выявлено, что риск повторных инсультов снижался по сравнению с плацебо, как при применении дипиридамола так и при его сочетании с аспирином. При этом двухразовый прием 200 мг дипиридамола в сочетании с 25 мг аспирина давал наилучший эффект и уменьшал частоту повторного инсульта на 37%. Использование одного аспирина или одного дипиридамола, которые назначались в аналогичных дозах, приводил к улучшению в 18.1% и 16.3% соответственно.

Тиклопидин сопоставляли с эффектом аспирина в исследованиях TASS (Ticlopidin Aspirin Stroke Study, 1989г.) и CAST (Canadian American Ticlopidin Study, 1989г.), проводившихся с примененим плацебо. Результаты показали, что действие данного антитромбоцитарного препарата более эффективно, чем плацебо, но в сравнение с аспирином он вызывает больше побочных явлений.

Другой представитель тиенопиридинов – клопидогрель (плавикс) оказался болееэффективным, по сравнению с тиклопидином. Исследование СAPRIE (Clopidogrel vs. Aspirin Patients at Risk of Ischemic Events, 1996г.) показало, что клопидогрель, также как и аспирин, уменьшает риск повторных инсультов на 26%. Частота рецидивов заболевание в группе лиц, получавших АСК составил 5,83%, а у больных, леченных плавиксом – 5,32% в год. При этом частота серьезных геморрагических осложнений при приеме клопидогреля была ниже, чем при приеме аспирина .

Исследование CARESS (2005г.) показало, что применение комбинированной терапии данными препаратами оказалось более эффективно, чем использование одной ацетилсалициловой кислотой для предотвращения церебральной микроэмболии. Ее источником был атеротромбоз каротидных артерий, выявленный при помощи УЗИ.

Исследование MATCH (Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients with recent TIA or IS, 2004г.) было организовано по всем принципам, медицины, основанной на доказательствах. Оно включило 7599 лиц с высоким риском развития транзиторных ишемических атак или инсультов. Пациенты имели дополнительные факторы риска, такие как предыдущие ишемические атаки мозга, перенесенные инфаркты миокарда, стенокардией напряжения, сахарный диабет или симптоматический атеротромбоз сосудов конечностей. Они получали клопидогрель, или комбинацию данного препарата с аспирином или плацебо. В исследовании оценивались такие конечные точки как развитие острого атеротромбоза любой локализации и повторные госпитализации вследствие острой артериальной ишемии. Результаты показали, что комбинированное применение аспирина и клопидогреля привело с одной стороны к уменьшению количества конечных точек, а так же к увеличению частоты кровотечений.


Ишемические инсульты.

В тех случаях, когда имеется ишемический инсульт, продолжительностью более 3 часов, установленный с помощью компьютерной томографии (КТ), рекомендуется назначение аспирина в дозе 160-325 мг в сутки, к которому целесообразно добавление малых доз гепарина (по 5000 единиц 2 раза в сутки).


Некардиоэмболические инсульты.

  1. При ишемическом инсульте или транзиторных ишемических атаках без признаков кардиомегалии для профилактики последующих ишемий рекомендуется назначение аспирина в дозе150-325 мг в сутки, клопидогреля в дозе 75 мг в сутки, или же комбинации аспирина, в суточной дозе в 25 мг, с дипиридамолом медленного всасывания (по 200 мг 2 раза в день),

  2. Для профилактики некардиоэмболического инсульта более эффективной является комбинация аспирина (25 мг/сут) с дипиридамолом медленного всасывания (200 мг 2 раза в день), по сравнению с монотерапией аспирином (150-325 мг) или

  3. комбинацией аспирина (в дозе 25 мг) с клопидогрелем (75 мг в сутки).

  4. При наличии аллергии на аспирин следует назначать клопидогрель.

  5. Антиагреганты рекомендуются при ишемических инсультах, связанных с атеротромбозом аорты или открытым овальным окном.

  1. При бессимптомном и рецидивирующем стенозе сонных артерий следует назначать аспирин пожизненно в дозе 75-150мг в сутки.


Профилактика кардиоэмболических инсультов.

Тактика профилактики развития кардиоэмболических инсультов, возникших на фоне мерцания предсердий, определяется по системе CHADS2, где С – сердечная недостаточность, Н - артериальная гипертензия, А– возраст, D – сахарный диабет, S – наличие в анамнезе перенесенных ишемических инсультов или транзиторных ишемических атак. Степень риска развития ишемических инсультов представлена в таблице № 2.


Таблица № 2 Степени риска развития ишемии мозга

Малый риск (I)

Умеренный риск (II)

Высокий риск (III)

  • женский пол

  • возраст 65-74 года

  • ИБС.

  • возраст более 75 лет

  • артериальная гипертония

  • сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка менее 35%

  • сахарный диабет

  • Перенесенный инсульт или преходящие нарушения мозгового кровообращения

  • Наличие в анамнезе венозного тромбоэмболизма

  • Митральный стеноз

  • Протезированные клапаны сердца


При наличии малой степени риска кардиоэмболии при пароксизмальной или постоянной форме мерцательной аритмии рекомендуется прием аспирина в дозе 75 - 325 мг/сутки.

При наличии одного умеренного фактора риска или двух факторов малой степени риска ишемии мозга требуется назначение аспирина (75 - 325 мг/сут) или оральных антикоагулянтов (МНО = 2,0-3,0). Данные схемы лечения дают одинаковый профилактический эффект.

При выявлении у пациента одного фактора высокого риска или нескольких факторов умеренного риска требуется назначение оральных антикоагулянтов, так как аспирин в этих ситуациях уступает им по эффективности.

ТАКТИКА ПРИМЕНЕНИЯ

ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ.

Кроме того, что аспирин уменьшает частоту инфарктов и инсультов, он также снижает риск тромботической окклюзии артерий нижних конечностей. Об этом говорят очень многие исследовании. Единственное рандомизированное изучение с использованием серии ангиограмм показало, что один аспирин или аспирин вместе с дипиридамолом сдерживают прогрессирование артериальной окклюзии.

Тиклопидин снижает количество фатальных и нефатальных сердечнососудистых эпизодов у пациентов с перемежающейся хромотой, однако оказывает достаточно умеренное действие на выраженность клинических симптомов и увеличение дистанции, проходимой пациентом.

Исследование CAPRIE показало, что клопидогрель действует более эффективно на атеротромбоз нижних конечностей у тех пациентов, которые одновременно страдают атеротромбозом сердца или мозга.

Американской организацией FDA для лечения перемежающейся хромоты рекомендуются такие препараты как пентоксифилин и циластозол. В нашей стране пентоксифилин (трентал) также активно применяется. Данный препарат уменьшает вязкость крови за счет уменьшения деформирования эритроцитов. Пентоксифилин был включен во многие исследования эффективности терапии при атеротромбозе нижних конечностей, но, к сожалению, он не оказывал эффекта у большинства пациентов.


Ишемическая болезнь ног.

  1. Назначение аспирина при хронической ишемии нижних конечностей в дозе 75-150 мг в сутки эффективно не зависимо от наличия у пациента клинических проявлений ишемий мозга или ишемической болезни сердца.

  2. Использование тиенопиридинов при ишемической болезни ног также эффективно. При этом предпочтение отдается клопидогрелю.

  3. Применение пентоксифилина при хронической ишемии ног в настоящее время считается малоэффективным.

  4. При наличии у пациента перемежающейся хромоты, которая не поддается консервативной терапии, его следует лечить хирургическими методами. В тех случаях, когда такое лечение невозможно, пациенту рекомендуется применение циластазола.


Ангиохирургия

    1. При проведении каротидной эндартериоэктомии для профилактики церебральных ишемических эпизодов требуется назначение аспирина в дозе 75-325 мг в сутки. Его прием следует начинаеть до операции и продолжать пожизненно в дозе 75-150 мг/сут.

    2. В случаях произведения реконструктивной сосудистой операции на артериях нижних конечностей аспирин рекомендуется давать до операции в дозе 75-150 мг в сутки.


ТАКТИКА ПРИМЕНЕНИЯ АНТИТРОМБОЦИТАРНЫХ ПРЕПАРАТОВ

ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ.

Первоначальные представления об эффективности назначения аспирина во втором и третьем триместрах беременности, который предупреждал развитие артериальной гипертонии и препятствовал задержке развития плода, в настоящее время не были подтверждены в ходе специальных многоцентровых исследований. В то же время принципиальных возражений против назначения беременным, имевшим повторные выкидыши, аспирина в комбинации с малыми дозами гепарина не существует. Это положение применимо к ведению женщин с предполагаемым антифосфолипидным синдромом. Следует напомнить о том, что применение аспирина в первом триместре беременности способно вызывать тератогенный эффект, а так же может привести к кровоточивости у новорожденного в тех случаях, когда препарат не был отменен перед родами. Лечение аспирином прекращается на 35-й неделе беременности так же и для обеспечения окклюзии артериального протока.


ЛАБОРАТОРНЫЙ КОНТРОЛЬ ЗА ПРОТИВОТРОМБОЦИТАРНОЙ ТЕРАПИЕЙ

Использование для лечения у пациентов тиклопидина содержит риск развития поражения костного мозга, в связи с этим терапия данным препаратом требует лабораторного контроля за уровнем лейкоцитов в периферической крови.

В настоящее время для контроля за антитромбоцитарной терапией не рекомендуется проведения никаких лабораторных тестов, но работы в данном направлении продолжают проводится.


ПРОТИВОТРОМБОЦИТАРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРИ

ВЕНОЗНОМ ТРОМБОЭМБОЛИЗМЕ.

При лечении венозного тромбоэмболизма (венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии) и профилактике его развития назначение антиагрегантов в настоящее время не рекомендуется, так как их эффективность сравнима с выраженностью побочных явлений.


СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. С. Patrono et al. Plate-Active Drugs: The relationship among dose, effectiveness and side effects. Chest.2001.119,s.39S-63S.

  2. Yusuf S.et al. Effect of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndrome without ST-segment elevation. N.Eng.Med.J.2001; 345.s.494-502

  3. Effect of hirudin vs heparin on haemostatic activity in patients with acute coronary syndrome; the GUSTO-IIb haemostasis substudy. Eur.Heart Jorn.2002;23.p.1202-1212

  4. Coagulation activation and long term outcome in acute coronary syndromes.Blood,2003;102.p.2731-2735

  5. EikelboomJ.W. et al.Clopidogrel does not suppress blood markers of coagulation activation in aspirin-treated patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. Eur.Heart J.2002;23.p.1771-1779

  6. Cohen M. Et al. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. Efficacy an safety of subcutaneous Enoxiparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study Group.N.Eng.J.Med.1997;337.p.447-452.

  7. Antman E. et al. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable anginanon Q-wave myocardial infarction.TIMI-11B trial. Circulation,1999,100.p.1593-1601

  8. Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary artery disease: FRISC II prospective randomized multicentre study.FRagmin and fast revascularization during instability in coronary artery disease. Investigators.Lancet.1999.354p.701-107

  9. Unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin in acute coronary syndrome without ST-elevation: a meta-analys.Lancet,2000,355.p 1936-1942

  10. Goodman S. et al. Randomized evaluation of the safety and efficacy of enoxiparin versus unfractionated heparin in high-risk patiaetns with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes receiving the glycoprotein IIb-IIIa inhibitor epifibatid. Circulation.2003;107.p.238-244

  11. Blazing M. et al.The A-to-Z Trial: method and rationale for a single trial investigating combined use of low-molecular-weight heparin with the glycoprotein IIb-IIIa inhibitor tirofiban and defining the efficacy of early aggessive simvastatin therapy. Am.Heart J.2001;142.p.211-217

  12. M.E. Bertrand and E.VanBelle. Triple antiplatelet treatment in patients presenting with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. European Heart Journal Supplement, 2006, 8(Supplement G), G59-63.

  13. J.Hirsh guidelines for antithrombotic threpy, BC Decker Inc Hamilton, London, 2005, p 121

  14. Buller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Theseventh ACCP Conference on antithrombotic and thrombolytictherapy.// Chest 126/3, sep 2004, sup, p. 401-28

  15. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lassen MR, Colwel CW, Ray JG Prevention of venous thromboembolism Theseventh ACCP Conference on antithrombotic and thrombolytictherapy.// Chest 126/3, sep 2004, sup, p. 338-400

  16. Patrono C., Bachman F., Baigent C., Bode C., De Caterina R., Charbonnier B., Fitzgerald D., Hirsh J., husten S., Kvasnicka J., Montalescot G., Rodriguez L.A.G., Verheugt F., Vermylen J., Wallentin L. Expert consensus on the use of antiplatelet agents. The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European Society of Cardiology//. European heart journal, 25, 2004, h. 166-181

  17. Diener Y.C. Update on clopidagrel anddual anti-platelet therapy: neurology// European heart journal. Supplements v 6, supplement G, oct 2006, p 15-20

  18. Mehta S.R. Clopidagrel in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes // European heart journal. Supplements v 6, supplement G, oct 2006, p 25-30

  19. Sabatine M.S. Clopidagrel in ST-segment myocardial infarction // European heart journal. Supplements v 6, supplement G, oct 2006, p 31-34

  20. Hamdalla H., Steinhubl S.R. Clinical efficacy of clopidagrel across the whole spectrum of indication: percutaneous coronary intervention // European heart journal. Supplements v 6, supplement G, oct 2006, p 20-24

  21. Ibanes B., Vilahur G., Badimon J.J. Pharmacology of thirnopyridinas: rationale for dual pathway inhibition // European heart journal. Supplements v 6, supplement G, oct 2006, p 3-9

  22. Dode C., Zehender M. The use of antiplatelet agents following percutaneous intervention: focus on late stent thrombosis.// European heart journal. Supplements v 9, supplement D, aug 2007, p 10-19

  23. Husted S. New development in oral antiplatelet therapy .// European heart journal. Supplements v 9, supplement D, aug 2007, p 20-27

  24. Silber S., Albertsson P., Aviles F.F., Camici P.G., Colombo A, Hamm C., Jorgensen E., Marco J., Nordrehayg J.E., Ruzyllo W., Urban P., Stont G.W., Wijns W. Guidelines for percutaneous coronary interventions of the European Society of cardiology//European heart journal. 26,2005,h 121-123

  25. Smith S.C. Jr, Feldman T.E., Hirsfeld J.W.Jr., Jaobs A.K., Kern M.J., King S.B. III, Morrison D.A., O`Neill W.W., Schaff H.V., Whitlow P.L., Williams D.O., Antman E.M., Adams C.D., Anderson J.L., Faxon D.P., Fuster V., Halperin J.L.,Hiratzaka L.F., Hunt S.A., Nishimura R., Ornato J.P., Page .L., Rieget B.// ACC/AHA/SCAI 2005 Guidelines update for percutaneous coronary interventions-summary article: a report of the American College of cardiology// AmericanHeart accociation task force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI writing committee to update the 2001 guidelines for percutaneous coronary interventions)// Circulation 369, 2006, p 156-175

  26. Hordson J.M., Stone G.W., Michael L.A., Klein L., Walpole H., Bottner R., Weiner B.H., Leon M.D., Feldman T., Babb J., Dehmer G.J. Late steebt thrombosis: Considerations and practical advice for the use of drug-eluting stents: A report from the Society for Cardiovascular Angiography and interventions drug-eluting stents task force// catheter Cardiovasc nterv 69, 2007, p 327-333

  27. Love M.P., Schampaert E., Cohen E.A., Webb J.G., Anderson T.J., Labinaz M., Tanguay J.F., Dzavik V. The Canadian association of interventional cardiology and Canadian Cardiovasclar Society joint statement on drug-eluting stents// Can J Cardiol 23, 2007, p 121-123

  28. Antithrombotic Trials~Collaboration. Prevantion of death, myocardial infarction and stroke by antiplatelet therapy in high-risk patients// BMJ 324, 2002, p 71-86

  29. Store F. The P2Y12 receptor sa a therapeutic target in cardiovascular disease// Platelets 12, 2001, p 1007-1013.

  30. Mazurov A.V., Pevzner D.V., Antonova O.A., Byzova T.V., Khaspekova S.G., Semenov A.V., Vlasik T.N., Samko A.N., Staroverov I.I., Ruda M.Ya. Safety, inhibition of platelet aggregation and pharmacokinetics of F(ab’)2 fragments of the anti-glycoprotein IIb-IIIa monoclonal antibody FRaMon in high-risk coronary angioplasty. Platelets 2002, 13, 465-477.

  31. Мазуров А.В., Певзнер Д.В., Власик Т.Н., Руда М.Я. Антитромбоцитарные эффекты антагониста гликопротеинов IIb-IIIa Монафрама. Российский физиологичесский журнал. 2004, 90 (№ 5), 586-599

  32. Мазуров А.В., Певзнер Д.В., Староверов И.И., Самко А.Н., Антонова О.А., Иванов В.А., Абугов С.А., Гонтуар М.Г., Честухин В.В., Власик Т.Н., Руда М.Я.. Результаты клинических испытаний нового антагониста гликопротеинов IIb-IIIa, Монафрама®, при коронарной ангиопластике высокого риска. Кардиология 2005 45, 4-12.

Добавить документ в свой блог или на сайт
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:

Похожие:

Методические рекомендации москва 2007 удк: 616. 12-005. 4-084-085. 273. 53. Ббк противотромбоцитарная терапия в клинической практике: Методические рекомендации. М. Гоувпо «мма им. И. М. Сеченова», М. Гоу впо «мгмсу росздрава», 2007 iconРекомендации удк 619: 616. 9-085: 579. 852. 13Н эффективность препаратов при некробактериозе животных // Молочное и мясное скотоводство. 2006. №4. С. 39-41

Методические рекомендации москва 2007 удк: 616. 12-005. 4-084-085. 273. 53. Ббк противотромбоцитарная терапия в клинической практике: Методические рекомендации. М. Гоувпо «мма им. И. М. Сеченова», М. Гоу впо «мгмсу росздрава», 2007 iconПневмококки методические рекомендации казань 1999 ббк 5264 удк 576. 851. 21(07) Печатается по решению Центрального координационно-методического совета Казанского государственного медицинского университета

Методические рекомендации москва 2007 удк: 616. 12-005. 4-084-085. 273. 53. Ббк противотромбоцитарная терапия в клинической практике: Методические рекомендации. М. Гоувпо «мма им. И. М. Сеченова», М. Гоу впо «мгмсу росздрава», 2007 iconМетодические указания Улан-Удэ Издательство фгоу впо бгсха 2007

Методические рекомендации москва 2007 удк: 616. 12-005. 4-084-085. 273. 53. Ббк противотромбоцитарная терапия в клинической практике: Методические рекомендации. М. Гоувпо «мма им. И. М. Сеченова», М. Гоу впо «мгмсу росздрава», 2007 iconМетодические указания для студентов по специальности «Зоотехния» Москва 2007

Методические рекомендации москва 2007 удк: 616. 12-005. 4-084-085. 273. 53. Ббк противотромбоцитарная терапия в клинической практике: Методические рекомендации. М. Гоувпо «мма им. И. М. Сеченова», М. Гоу впо «мгмсу росздрава», 2007 iconЛ. В. Бибаева д м. н., профессор, зав кафедрой биологии гоу впо согма росздрава

Методические рекомендации москва 2007 удк: 616. 12-005. 4-084-085. 273. 53. Ббк противотромбоцитарная терапия в клинической практике: Методические рекомендации. М. Гоувпо «мма им. И. М. Сеченова», М. Гоу впо «мгмсу росздрава», 2007 iconМетодические рекомендации по применению кремнийорганических добавок (хелатов кремния) в кормлении сельскохозяйственной птицы ббк 45. 45

Методические рекомендации москва 2007 удк: 616. 12-005. 4-084-085. 273. 53. Ббк противотромбоцитарная терапия в клинической практике: Методические рекомендации. М. Гоувпо «мма им. И. М. Сеченова», М. Гоу впо «мгмсу росздрава», 2007 iconМетодические рекомендации по проведению исследования Москва 2006

Методические рекомендации москва 2007 удк: 616. 12-005. 4-084-085. 273. 53. Ббк противотромбоцитарная терапия в клинической практике: Методические рекомендации. М. Гоувпо «мма им. И. М. Сеченова», М. Гоу впо «мгмсу росздрава», 2007 iconМетодические рекомендации Составили: А. И. Синопальников (Москва) И. В. Лещенко ( Екатеринбург)

Методические рекомендации москва 2007 удк: 616. 12-005. 4-084-085. 273. 53. Ббк противотромбоцитарная терапия в клинической практике: Методические рекомендации. М. Гоувпо «мма им. И. М. Сеченова», М. Гоу впо «мгмсу росздрава», 2007 iconУдк: 616-017. 1: 616. 33/34-085

Методические рекомендации москва 2007 удк: 616. 12-005. 4-084-085. 273. 53. Ббк противотромбоцитарная терапия в клинической практике: Методические рекомендации. М. Гоувпо «мма им. И. М. Сеченова», М. Гоу впо «мгмсу росздрава», 2007 iconДиаскинтест методические рекомендации Москва, 2011 показания к применению метода

Поместите кнопку у себя на сайте:
Образование


База данных защищена авторским правом ©cow-leech 2000-2013
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
COW-LEECH.RU