Методические указания для студентов VI курса, врачей интернов, семейных врачей Утверждено icon

Методические указания для студентов VI курса, врачей интернов, семейных врачей Утверждено





НазваниеМетодические указания для студентов VI курса, врачей интернов, семейных врачей Утверждено
Дата конвертации12.06.2013
Размер0.68 Mb.
ТипМетодические указания
Министерство здравоохранения Украины

Харьковский государственный медицинский университет


ФАРМАКОТЕРАПИЯ


В НЕОНАТОЛОГИИ

Методические указания


для студентов VI курса,

врачей интернов, семейных врачей


Утверждено

учёным советом ХГМУ

Протокол №10 от 16.10 2003.


Харьков ХГМУ 2004


Фармакотерапия в неонатологии. Метод. указ. для студентов VI курса, врачей интернов, семейных врачей / Сост. Н.С. Титова, Е.А. Рига. – Харьков: ХГМУ, 2004. – 24 с.


Составители Титова Н.С.

Рига Е.А.




В современной медицине используют множество разнообразных лекарственных средств, в том числе и большое количество новых лекарствен­ных препаратов. Постепенно у клиницистов и фармакологов накапливается опыт их применения у детей; совершенствуются данные по изучению фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств в педиатрии.

Установлено, что реакция детского организма на фармакологи­че­ские агенты имеет определенные особенности, которые являются след­ствием незрелости и продолжающегося развития морфологических, физиологических и биохимических структур детского организма. Клини­ческие исследования свидетельствуют о существовании различий:

- в действии лекарств у детей,

- в показаниях к их применению,

- в выборе лекарств, особенно для новорожденных;

- в большей частоте побочных и токсических эффектов у детей, по сравнению со взрослыми.

Нет сомнений в том, что назначение лекарственных средств боль­ному ребенку лишь тогда может быть рациональным, когда врач обдуманно выбирает лекарство, учитывая, с одной стороны - механизм его действия и кинетику, с другой – форму и течение болезни у данного конкретного ребенка.

Многие вопросы клинической фармакологии антенатального и нео­натального периодов до сих пор остаются открытыми. Фармакокинетика лекарств в организме новорожденного, особенно недоношенного, существенно отличается от таковой не только у взрослых, но даже у детей грудного возраста. Педиатрам издавна известно, что дети - это не уменьшенные в размерах взрослые, поэтому реакции детского организма в каждом возрастном периоде имеют свои особенности.

На современном этапе существенно расширился арсенал используемых лекарственных средств, поэтому ребёнок может стать объектом отрицательного воздействия лекарственных средств не только после, но ещё задолго до своего рождения, что связано с влиянием лекарственных средств на половые клетки родителей (как матери, так и отца), вызвать в них мутации, нарушить развитие эмбриона и плода. Установлено, что от 2% до 8% врожденных аномалий у человека связанно с приёмом лекарственные средства беременной. Именно это обуславливает необходимость жёсткого учёта особенностей фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств к которым имеет чувствительность система "мать-плацента-плод".

У детей недопустим шаблон в применении лекарств!

Общая фармакология – изучает закономерности в действии ле­карств, принцип действия лекарств, то есть их вмешательство в био­хи­мические и физиологические процессы в организме, проблемы дли­тельного или совместного применения лекарств, побочного их действия.

Фармакокинетика - раздел общей фармакологии изучающий:

1) пути введения лекарственных средств в организм;

2) закономерности всасывания их в кровь из пищеварительного тракта;

3) распределение и метаболизм фармакопрепаратов в органах и тканях;

4) выведение (элиминацию) лекарств из организма.

В различные периоды детского организма фармакокинетика ха­рак­теризуется определенными особенностями, ибо растущий организм ребенка не только непрерывно увеличивается в своей массе, прибавляет в росте, но и динамично совершенствуется в анатомо-физиологическом отношении.

Фармакодинамика - раздел фармакологии, изучающий механизм и локализацию действий лекарственных средств, совокупность эффектов, вызываемых ими.

Многолетний опыт фармакологов и клиницистов свидетельствует о том, что ответная реакция на лекарственные средства индивидуальна. Иногда проявляется семейная закономерность в негативном восприятии или идентичности побочных действий на лекарственный препарат у членов семьи.

В течение долгого времени индивидуальная чувствительность к лекарствам считалась редкостью, случайностью, капризом природы; ее проявление у групп населения не было обнаружено, ее важность не была осознана, и не предполагалось, что крайние реакции на лекарства обуславливаются определенными биологическими законами.

На основании первых работ Vogel, Motulsky, Kalow и др. в начале 1960-х годов, стало известно, что индивидуальная чувствительность к лекарствам в такой же степени принадлежит к фенотипу человека, как, например светлые волосы, карие или голубые глаза.

В результате тесного сотрудничества молекулярной фармакологии и молекулярной генетики была создана новая наука, которую в 1958г Vogel назвал фармакогенетикой.

О фармакогенетике (ФГ) можно говорить в широком и узком смысле. В широком смысле предметом ФГ является:

1) генетическая предрасположенность и индивидуальные различия реакции на лекарства;

2) мутагенное действие лекарств;

3) тератогенетика.

(последние 2 отрасли, несмотря на тесную взаимосвязь с ФГ, могут рассматриваться отдельно)

В узком смысле ФГ – это наука исследующая нормальное состояние и нарушение действия ферментов, метаболизирующих лекарства, пато­ло­гические состояния, вызываемые этими нарушениями, а также изучающая вопросы профилактики и лечения.

В целом ФГ – наука, исследующая генетическую обусловленность реакций на лекарства (специфическое воздействие, побочные явления).

В клинической медицине ФГ связана в первую очередь с педиатрией.

Педиатр первым обнаруживает необычные реакции на лекарства. В его обязанности входит: распознавание, оценка и учет этих реакций в ходе последующей терапии.

Раннее распознавание генетических особенностей, включая диагноз фармакогенетического фенотипа, зависит от квалификации врача. Следо­вательно, педиатр должен быть знаком с основами фармакогенетики не только потому, что он является первым лечащим врачом в жизни каждого человека, но и потому, что в случае допущенной им ошибки ново­рож­денным и младенцам, особенно недоношенным, угрожает большая опас­ность, чем взрослым больным. Таким образом, ответственность педиатра при приме­не­нии лекарств, является большей, чем у врачей, работающих в других областях медицины. Педиатрия связана с ФГ еще и ввиду вре­менной незрелости, недостаточности и совокупности ферментов, включительно и ферментов, метаболизирующих лекарства у недоно­шенных и новорожденных.

Развитие ФГ и клинической фармакологии (КФ) приходится на 60-е 70-е годы, т.е. это относительно молодые и еще недостаточно изученные на сегодня разделы.

Осенью 1966 г. Университет Мартина Лютера в Халле и Медицин­ский университет в Сегеде организовали совместную конференцию на которую были представлены первые фармакогенетические исследования в Венгрии. С 1967 г. – начали читаться лекции по фармакогенетике, как части клинической фармакологии студентам медицинских университетов, которых знакомили с указанными разделами.

Основными направлениями КФ являются применение результатов, полученных при исследовании на животных, при лечении людей и исследование реакций организма человека на лекарства. Таким образом КФ является в сущности биофармакологией.

Принимая во внимание, что чувствительность организма к лекар­ствам определяется приобретенными и генетическими факторами, оче­видно, фармакогенетику следует считать неотъемлемой частью клини­ческой фармакологии. Судьба лекарства, введенного человеку зависит от подвиж­ности этого лекарства в организме от его всасывания, распре­де­ления, кумуляции, метаболизма, выделения, т.е. фармако­кинетических факторов.

Первым этапом на пути лекарства к рецепторам, где оно оказывает непосредственное действие, является всасывание.

Этот этап в определенной степени зависит от пути введения лекарств. При внутривенном введении лекарство попадает сразу в кровяное русло и всасывание его не осуществляется.

Отсутствует всасывание и у плода.

Плацента, состоящая более чем из 100 ферментов играет роль се­лек­тивного барьера – одни препараты приникают свободно, другие – задерживаются.

При проведении фармакотерапии необходимо помнить о механизмах плацентарного переноса.

Механизмы плацентарного переноса:

1. Простая диффузия (вода, электролиты, дыхательные газы, большинство лекарственных средств).

2. Облегчённая диффузия (глюкоза).

3. Активный транспорт (аминокислоты, водорастворимые витамины, иммуноглобулины).

4. Пиноцитоз (белки, вирусы, антитела).

5. Прохождение через поры мембран (молекулы с молекулярной массой 100 – мочевина).

На процесс проникновения лекарственных средств через плацентарный барьер влияют следующие факторы:

А. Жирорастворимость.

Б. Размер молекул.

В. Связывание с белками.

Г. Плацентарный и плодный метаболизм препаратов.

Точка зрения о том, что плацента является барьером для лечения, в настоящее время несостоятельна, т.к. плод подвергается воздействию большинства ЛС, назначаемых матери.

ЛС входят в группу экзогенных вредных воздействий, которые способны влиять на плод следующими четырьмя способами:

1. Механическое повреждение и разрушение клеток.

2. Нарушение энергетического метаболизма (дефицит кислорода, глюкозы и т. д.).

3. Нарушение катаболизма (угнетение активности ферментов).

4. Увеличение возбудимости матки, ведущее к возможности преждевременных родов.

Фармакодинамика лекарственные средства у беременных имеет свои особенности.

А. Терапевтическое действие лекарственные средства на плод.

Терапия плода является развивающейся областью перенатальной фармакологии. Лекарственные средства назначаются беременной, когда плод является лекарственной мишенью.

В настоящее время, если ожидаются преждевременные роды, для стимуляции созревания легких плода применяются кортикостероиды. Фенобарбитал может стимулировать ферменты печени плода, ответственные за глюкуронизацию билирубина, что снижает вероятность желтухи у новорожденного. Недавно было выявлено, что применение фенобарбитала матерью понижает риск возникновения внутричерепного кровоизлияния у недоношенных. Для лечения аритмий у плода, матерям назначают противоаритмические лекарственные средства.

Б. Токсическое влияние препаратов на плод.

Использование матерью опиоидов вызывает зависимость у плода и новорожденного, которая появляется после родов как неонатальный абстинентный синдром.

Использование ингибиторов АПФ приводит к необратимому повреждению почек плода и их применение противопоказано беременным.

В. Тератогенное влияние ЛС.

Примером может быть талидомид, который применялся как снотворное средство в Англии. Поражение развития конечности плода возникало вследствие его приема с 4 по 7 неделю беременности, когда развиваются верхние и нижние конечности.

Установлено тератогенное действие витамина А и его аналогов. В таблице приведены тератогенные влияния на плод известных ЛС.

Механизмы, по средствам которых различные препараты воздействуют тератогенные эффекты, до настоящего времени, мало изучены, и по-видимому, являются многофакторными. Например, препараты могут оказывать прямое действие на материнские ткани с развитием непрямого (вторичного) действия на ткани плода. Они так же могут нарушать проникновение кислорода или питательных веществ через плаценту и влиять на быстро метаболизируемые ткани плода, или путём прямого действия нарушать дифференцировку ткани. Особенно опасно применение лекарств в первые недели беременности. Выделяют четыре группы ЛС, применение которых строго противопоказано при беременности:

1. Лекарственные средства с высокой степенью опасности:

- живые вакцины;

- антиметаболиты;

- цитостатикти.

2. Лекарственные средства с достаточно выраженной опасностью:

- стрептомицин;

- пеницилин;

- цефалоспорины;

- тетрацеклин;

- дифенин;

- карбалацефин;

- резерпин;

- галаперидол.

3. Лекарственные средства с определённой опасностью:

- трицеклические антидеприсанты (амитриктилин, имизил);

- транквилизаторы (мепротан, и т. п.).;

- сульфаниламиды;

- противоглистные;

- противомалярийные;

- антипротозойные препараты мужских и женских гормонов.

4. Опасность лекарственных средств спорна:

- гипотензийные;

- β-адреноблокаторы;

- антикоагулянты непрямого и прямого действия;

- бензадеозепин;

- диуретики.

Таким образом, действие на лекарственных средств на плод можно рассматривать следующим образом:

1. Эмбриолетальное действие (гибель зародыша).

2. Тератогенный эффект (индукция аномалий развития).

3. Эмбрио- и фетотоксический эффект (функционально-структурные нарушения клеточных систем).

4. Мутации генов и хромосомные абберации (нарушения формирования половых клеток)

Установлено также что, вызывая иммунологические, биохимические и метаболические нарушения, ЛС предрасполагают не только к врожденному, но и постнатальному заболеванию, а также появлению недоношенных или ослабленных детей.

Пути введения лекарств в организм


Энтеральный Парентеральный

а) оральный все остальные

б) ректальный


В.М. Карасюк предложил 2 рациональных пути введения лекарств:


Без нарушения целостности

кожных покровов

С нарушением целостности

кожных покровов

применяются для

местного действия

применяются для резорб­тивного действия

применяются для местного действия

применяются для резорбтивного действия

- нанесение на кожу

- нанесение на слизистые

- введенные в мочевой пузырь;

через рот

ректально

ингаляция

субарахнаидально

внутриплеврально

внутрисуставно

внутрибрюшинно

под кожу

внутримышечно

внутривенно

- аэрозоль введенны в конъюнктивный мешок глаза;

- введенные в наружный слуховой проход;

- введенные в полость носа











Прием через рот (per os) – всасывание осуществляется в тонкой кишке, но может быть и в желудке.

У детей, особенно новорожденных, всасывание лекарств из желудка достаточно интенсивно, что связано с особенностями структуры слизистой оболочки, которая тонка, нежна и содержит большое количество крове­нос­ных сосудов и лимфатических сосудов, что обуславливает возможность интрагастрального введения инфузата этим детям. С возрастом – слизистая желудка становится грубее и всасывание лекарств уменьшается. Абсорб­ция лекарств из ЖКТ осуществляется путем пассивной диффузии, поэтому она зависит от кислотности желудочного сока. У детей грудного возраста рН желудочного сока выше, чем у взрослых:

в 1 мес. – рН – 5,8,

7–9 мес. – рН – 4,4,

взрослые – 1,5–2,5.

Этим объясняется хорошая всасываемость алкалоидов и слабых основа­ний, которые находятся в виде целых молекул и быстро всасываются в кровоток.

Величина рН желудочного сока у детей раннего возраста очень вариабельна и меняется при рахите, расстройствах пищеварения; изме­нен­ном АД, острых инфекционных заболеваниях и т. д. При указанных со­стояниях скорость всасывания лекарств из желудка нарушается. Скорость прохождения невсовавшегося лекарства из же­лудка в кишечник также зависит от кислотности желудочного сока, от характера вскармливания, т. е. качества пищи.

Так, материнское молоко опорожненяется из желудка через 2 ч, коровье – через 3–4 ч, а жирные смеси задерживаются в желудке до 6 ч. Соединение лекарств с пищей снижает их всасывание. Усвоение лекарств из ЖКТ зависит и от состояния гемодинамики в целом, и в стенке кишеч­ника в частности. При падении АД (шок, коллапс) ухудшается гемо­ди­намика из-за снижения сердечной деятельности, нарушается кровоснаб­жение стенки кишеч­ника и снижается всасывание лекарств, особенно антибиотиков. Этим объясняется парентеральное назначение последних.

При заболеваниях печени, особенно хронических, уменьшается поступление желчи в кишечник и вследствие этого снижается всасывание жирорастворимых лекарств, в том числе и витаминов. Таким образом, больным гепатитом не целесообразен пероральный прием витаминов.

Особенности всасывания препаратов:

Всасывание лекарственные средства происходит по тем же принципам, что и у взрослых, но на процесс всасывания влияет кровоток в месте введения лекарственного средства. Так у детей с перинатальными поражениями ЦНС, шоком, СН - перфузия в тканях, в том числе мышцах, снижена; недоношенные и маловесные дети имеют очень маленькую мышечную массу, поэтому всасывание лекарственного средства у данного контингента больных трудно предсказуемо. Если ребёнку назначаются лекарства, и перфузия улучшается, возможно быстрое повышение количества препарата в циркуляции и потенциально высокий его риск токсического действия. В основном, это касается противосудорожных ЛС, аминогликозидов, сердечных гликозидов. В тоже время у новорожденных повышено всасывание веществ через кожу. До 90 % вещества, нанесённого на кожу, определяется в крови у новорожденных.

Непредсказуемо также всасывание лекарственные средства в ЖКТ при пероральном их применении, что связано с анатомо-физиологическими изменениями его в первые часы постнатальной жизни. Время освобождения желудка в первые дни жизни увеличено до 6-8 часов, поэтому ЛС абсорбирующиеся преимущественно в желудке, всасываются более полно, чем предполагается. Если лекарственные средства абсорбируются в таком количестве, то терапевтический эффект их может запаздывать, так как перистальтика у него ослаблена. У новорожденных более низкая чем у взрослых активность ферментов желудка и кишечника (особенно α-амилазы), они имеют низкую концентрацию желчных кислот и снижение активности липазы, что снижает всасывание жирорастворимых препаратов. При энтеральном и ректальном введении лекарственных средств интенсивность абсорбции невелика из-за небольшой длины кишечника у новорожденных.

Введение лекарств через прямую кишку тек же имеет свои осо­бенности: поверхность кишки меньше, чем поверхность желудка, время контакта лекарства со слизистой вариабельно, таким образом всасывание ректальное слабее, чем пероральное. Ректальное всасывание зависит от лекарственной формы вещества, от сос­тава основы, применяемой для изготовления свечи. Так, установленно, что теофиллин, введенный рек­тально в виде клизмы, всасывается очень быстро и создает высокие концентрации в плазме которые через 30 мин приближаются к тем, которые развиваются после внутривенного введе­ния препарата. Непостоянство во всасывании лекарственных средств из прямой кишки может быть причиной и его неэффективности, и возникновения осложнений, вплоть до интоксикации. Введение препарата ректально может вызвать раздражение слизистой и ее воспаление, что также ухудшает его всасывание. При наличии у ребенка судорожного синдрома ректальное введение препаратов не достигает цели из-за спазма сфинктера, затрудняет всасывание и удержание препарата в кишечнике.

Ингаляции, аэрозоли – используют для получения мастного ле­чеб­ного эффекта, особенно при поражении органов дыхания, независимо от возраста ребёнка. Такой путь введения используют для введения адреноблокаторов, бронходилататоров, ферментов и др.

После всасывания лекарство попадает в систему кровообращения, переноси­тся и распределяется в жидкостях организма человека, куму­лируется, метаболизируется и выделяется в исходной форме или в форме метаболитов.


Лекарственный препарат



всасывание



плазма внеклеточное внутриклеточное

пространство пространство .

↓↑

в связанном в связанном в связанном

состоянии состоянии состоянии

↑↓

в свободном в свободном в свободном

состоянии состоянии состоянии

↑↓

метаболизированный → метаболизированный ← метаболизированный



Выделение

(по Vaffe и Black, 1996)


Попав в кровь, лекарство может сорбироваться белками плазмы, преимущественно альбуминами, но может остаться растворенным в жид­кой ее части. Связанная с белками фракция вещества представляет собой его своеобразное депо, т.к. он циркулирует в крови, не пос­тупает в ткани и не дает фармакологического эффекта. В то же время связь с белками предотвращает инактивацию вещества и вы­ведение его почками, т. е. увеличивает длительность пребывания лекар­ственного вещества в организме и задерживает его выведение. Таким образом, в отношении связывания лекарств с белками крови следует указать на 2 факта, имеющих практическое значение:

– во-первых – связывание является формой накопления;

– во-вторых – только свободно циркулирующее лекарство оказывает терапевтическое воздействие.

У детей грудного возраста, особенно у недоношенных новорожден­ных, в плазме крови значительно меньше белков вообще и альбуминов в частности, поэтому связанная фракция лекарств у них меньше, чем у взрослых.

У детей первых лет жизни уровень белков в плазме крови неустой­чив и может снижаться при различных патологических состояниях.

Поэтому, при инфекционных, почечных и других заболеваниях про­исходит снижение уровня альбуминов в плазме, что приводит к увели­че­нию свобод­ной фракции лекарства и к возникновению побочных и токсических эф­фектов от обычных терапевтических доз лекарств.

Альбуминовая фракция белков плазмы связывает не только ле­карства, но и эндогенные вещества, в том числе и билирубин. При одновременном пере­носе альбумином билирубина и какого-либо лекарства между ними возни­кает конкуренция. Некоторые лекарственные средства, будучи более ак­тивными, вытесняют билирубин и тем самым способ­ствуют накоплению жирорастворимого билирубина в крови и приводят к желтухе. Особенно опасны с точки зрения конкуренции с билирубином сульфаниламиды, индометацин, салициловая кислота, витамин К.

Распределение лекарств в жидкостях и тканях.

Терапевтический эффект лекарства зависит от его концентрации у рецепто­ра. Распределение лекарств во внеклеточном и внутриклеточном про­странствах в органах осуществляется через коллоидные мембраны. Среди этих мембран самыми важными являются: стенки капилляров; гемато-энцефалолитический барьер; барьер между кровью и спинно-моз­го­вой жидкостью; клеточные мембраны.

Лекарства во внутриклеточное пространство проникают исключи­тельно быстро (20–30 мин). Концентрация некоторых лекарств выше во внекле­точном, других – во внутриклеточном пространстве. К сожалению, отсут­ствие точных данных в настоящее время не позволяет провести такое разделение лекарств, а это очень важно для дозировки препарата.

Распределение лекарств у новорожденных и детей раннего возраста отли­чается от распределения у взрослых, главным образом, вследствие незрелости и сильно повышенной проницаемости мембран, особенно гемато-энцефалитического барьера и барьера между кровью и спиномоз­го­вой жидкостью особенно на первых неделях жизни.

Кроме повышенной проницаемости мембран на распределение ле­карств у новорожденных и детей оказывает большое влияние объем вне­клеточного пространства (около 40% веса детей в сравнении с 20 % у взрослых). Специфические пропорции частей тела и соотношение между ор­ганами также являются важными факторами преобладания тканей с высоким содержанием липидов у детей раннего возраста.

Новорожденные имеют более высокий процент содержание воды от массы тела (70–75 %) [85 % – недоношенных], а взрослые 50–60 % т. е. внеклеточная жидкость у них составляет 40 %, а у взрослых 20 %. У большинства диурез проявляется в первые 24–48 ч жизни. Мы знаем, что многие лекарственные средства распределяются через внеклеточную жид­кость, поэтому её объём важен для определения концентрации препарата.

Последним этапом, как для лекарств, так и для всех чужеродных веществ является выделение их из организма.

После освобождения из связи с белком-переносчиком большинство водорастворимых лекарств выделяется с мочой. Лишь немногие лекарства выводятся другим путем (пищеварительные соки, молоко кормящей матери и т. д.) У недоношенных детей и новорожденных функция почек ограничена в тече­ние нескольких недель после рождения, что проявляется в замедленном выведении лекарств. Причиной этого является гистоло­гическая и функциональная незрелость нефрона.

Превращение лекарства в удобную для выведения форму является важным, но не единственным результатом метаболизма. Продукты мета­болизма не­которых лекарств могут обладать такой же терапевтической эффективнос­тью, как и исходное лекарство, более того, именно метаболит может оказывать терапевтическое воздействие

Основным местом метаболизма лекарств является печень, но он мо­жет происходить в почках, легких, крови и т. д. Различают несколько эта­пов метаболизма лекарств в печени: прежде всего вещество должно быть активно захвачено из крови клеткой печени, поэтому в ней оно может на­хо­диться в значительно большей концентрации (в 50 раз и более) чем в плазме.

Затем большинство экзогенных химических веществ в печени подвергается окислению с помощью микросомальных ферментных систем, на заключитель­ном этапе которого функционирует фермент – цитохром Р-450, отдающий кислород окисляемому веществу. Но кроме него в этом процессе участвуют никотинамиддинуклеотид восстановленный (НАД.Н), никотинамиддинуклеотид фосфорилированныи и восстановленный (НАДФ.Н) и др. Продукты окисления приобретают способность больше растворяться в воде и меньше – в липидах, т. е. хуже проникать в ткань. В результате актив­ность вещества в большинстве случаев уменьшается, а скорость выведения почками возрастает.

Гидроксилированные, восстановленные и прочие метаболиты могут образовывать парные соединения с глюкуроновой, серной, уксусной кис­ло­тами. Эти эфиры еще более полярные, лучше растворимы в воде и меньше в липо­идах. Практически они не облагают биологической актив­ностью и быстро выводятся почками.

Метаболизм лекарств в печени у детей грудного возраста, особенно первых месяцев жизни, отличается от взрослых как в количественном, так и качественном отношении. Известно, что у плода и новорожденного в пе­чени сравнительно мало паренхиматозных и значительно больше рети­куло-эндотелиальных клеток и печень ребенка извлекает меньше вещества из кровеносного русла и в меньшей степени задерживает его в своих клет­ках. Кроме того, в печени новорожденного отмечается значительное сниже­ние активности окисляющих ферментов. Особенно нарушена инак­ти­вация лекарственного вещества в печени при физиологической или пато­ло­ги­ческой гипербилирубинемии, когда нарушена конъюгация билирубина.

У новорожденных понижаются печёночные окислительные ферменты (например, активность цитохром Р-450 зависимой оксидазы и сопрягающих ферментов, снижены на 70% от значения взрослых). Это приводит к замедлению превращения в организме викасола, аминазина, фтивазида, левомицетина, а так же к их токсическим эффектам.

Нельзя не учитывать, что образование глюкуронидов до уровня взрослых достигается только к 3–4 годам. Т.е. по причине низкой скорости метаболизма лекарственные средства в лечении из-за недостаточности конъюгации с глюкуронидом, многие лекарственные средства имеют длительный период полувыведении, медленно элиминируют из организма, что приводит опять же к токсическому влиянию ЛС.

По интенсивности метаболизма лекарств органы можно располо­жить в следующем порядке (по убыванию): печень – желудок – кишечник – почки – легкие – кожа – мозг.

Почки – основной экскретирующий орган. Выведение ими лекарств и их метаболитов может осуществляться путем фильтрации в клубочках и ак­тивной экскреции в канальцах.

У новорожденных детей уровень клубочковой фильтрации ниже, чем у старших или взрослых. Это связано с неполным еще развитием почек и в частности, с особым строением висцерального листка капсулы клу­бочка. Уровень клубочковой фильтрации, характерный для взрослых, достигается лишь к 1-у году. Поэтому большинство лекарств, выводимых с помощью фильт­рации в клубочках, у детей грудного возраста выводится из организма зна­чительно медленнее, чем у детей старших и тем более взрослых.

В канальцах почек происходит активная секреция ионизированных кислот и оснований. Поскольку канальцевая секреция - процесс активный, требующий затраты энергии, то любая гипоксия, нарушение обмена, нару­шение кровообращения, дыхания немедленно угнетают его, задерживая выведение лекарств!

У новорожденных и грудных детей канальцевая секреция развита недостаточно. У грудных детей моча чаще кислая, поэтому кислоты у них реабсорбируются легче, чем основания и последние выводятся несколько скорее. Для увеличения интенсивности удаления почками какого-либо лекарства можно изменять рН мочи, подкисляя ее или подщелачивая. Так после подщелачивания мочи выведение фенобарбитала возрастает в 4 раза.

Выделение лекарственных средств из организма новорожденного связано со следующими факторами:

– Скорость гломерулерной фильтрации у новорожденных намного ниже, чем даже у детей грудного возраста (площадь поверхности составляет 30 % от значений взрослых). Ещё ниже скорость гломерулерной фильтрации у детей, рождённых до 34 недели гестации. Например, период полувыведения фентанила (применяемого при оперативных вмешательствах) у взрослых составляет 1,5–129 мин, у новорожденных 11–294 мин; аминазин – у взрослых – 4 ч, у новорожденных – 24 ч.

В 5–6 раз ниже у новорожденных, чем у детей старшего возраста канальцевая секреция и реабсорбция. То есть, у них замедлена элиминация нитрофуранов, сердечных гликозидов, дифенина, осмотических диуретиков, сульфаниламидов.

Пенициллины, например, выводятся недоношенными на уровне 17 % от значений взрослых, а с учетом площади поверхности тела к массе тела – 34 %. Поэтому доза пенициллинов составляет для новорожденных до 7 дней 50 – 100 мг/кг в сутки в два приёма с 12 часовым интервалом, доза для детей старше 7 дней 100–200 мг/кг в 3 приема. В связи с этим, снижается и дозировка гентамицина – 5 мг/кг в сутки в 2 приёма (до 7 дней) и старше 7 дней –7,5 мг/кг в 3 приема.

При назначении антибиотиков в периоде новорожденности, необходимо учитывать так же оптимальный путь введения препарата.

Энтерально и ректально назначаемые антибиотики плохо всасываются из-за снижения интенсивности абсорбции кишечника, быстро возникают дисбиозы.

При внутримышечном или подкожном введении - абсорбция зависит от кровотока на периферии. Оптимальным является внутривенный путь введения, так как антибиотик хорошо распределяется во внеклеточном пространстве, которое у новорожденного в три раза больше, чем у взрослого и чувствительность к антибиотикам у младенцев ниже.

Именно этот факт требует применения больших доз антибиотиков в этом возрасте, тем более что образование транспортных комплексов с альбуминами у новорожденных снижен.

Лекарство назначают ребенку для того, чтобы получить терапевти­ческий эффект, но применяемое лекарство может давать и нежелательные эффекты.

Появление некоторых нежелательных эффектов связано с меха­низмом дей­ствия лекарств; например: угнетение слюно- и потоотделения при применении атропина.

Это побочные действия препаратов, которые в определенной ситуации мо­гут стать терапевтическими, например: уменьшение секреции слизи в бронхах при введении атропина.

Однако лекарства могут оказывать и опасные для организма ребенка эффекты – токсические или вызывать различные осложнения. Нередко деление нежелательных эффектов на побочные и токсические весьма условно, т. к. в зависимости от степени проявления одного и того же эффекта его можно отнести и к той и к другой группе. Например: салицилаты, повышая секрецию желудочного сока и понижая свертывание крови, могут вызывать геморрагии в ЖКТ. В связи со сложностью выделения побочных и токсических эффектов, все как ненужные, так и опасные эффекты стали называть просто нежелательными.

Чаще эти нежелательные эффекты отмечаются либо у грудных детей с недостаточно развитой функцией печени и почек, либо у детей любого возраста с патологией этих органов и преимущественно почечной недоста­точностью.

При повторном введении лекарств происходит его накопление, повышается концентрация в тканях, что ведет к вредному влиянию на них. Нежелательные эффекты могут быть самыми разнообразными от легких - в виде головной боли и общего недомогания, до тяжелых – поражение печени, почек, зрения, слуха и т.д. Чаще побочные эффекты возникают при:

- пероральном пути введения лекарств;

- у детей первого года жизни, особенно новорожденных.

По частоте возникновения побочных эффектов у детей, лекарства можно расположить следующим образом (по убывающей степени):

- антибиотики

- анальгетики

- транквилизаторы

- глюкокортикоиды

- противоэпилептические средсва

- сердечные гликозиды и пр.

Преимущественно побочные эффекты отмечают у детей первого года жизни, особенно новорожденных.

Чаще возникают нарушения функции желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, понос, боли в животе; мочевыводящих путей: появление белка, цилиндров, эритроцитов, ограничение диуреза; ЦНС: головная боль, расстройство сна, повышение или понижение возбудимости; ССС: изме­нение ритма, силы сокращения сердца, снижение АД; угнетение дыхания.

Правильнее говорить об обнаружении, чем о диагностике фармако­генетических энзимопатий, поскольку в большинстве случаев это латент­ные состояния. При этом на 1-м месте стоит доступный и обязательный для всех врачей метод – метод наблюдения. Любые необычные побочные яв­ле­ния должны навести врача на мысль о возможных фармакогенетических причинах.

Побочные явления называются необычными если они вызваны те­ра­пев­тическими дозами и если есть возможность исключить аллерги­ческие реакции.

То есть сюда относятся реакции, называемые "идиосинкрозиями"

Например, описаны желтуха вызванная стероидной терапией, мет­гемоглобинемия – после дачи фурадонина и др.

Необычные симптомы, вызываемые лекарствами, которые принято применять с особой осторожностью, менее очевидны, чем случаи, когда средние терапевтические дозы обычных лекарств вызывают необычную, неожиданную реакцию.

ПРИЛОЖЕНИЕ


Физические факторы, влияющие на реакцию

при назначении лекарств в ранний постнатальный период

I. Фармакодинамические факторы.

1. Малый вес тела.

2. Большая поверхность в сравнении с весом.

3. Высокая проницаемость некоторых мембран.

4. Большой объём внеклеточной жидкости.

5. Характерное связывание белков и лекарственных препаратов.

6. Особенности гемодинамики.

7. Особенности чувствительности рецепторов.

8. Характерные для возраста соотношения размеров органов и кумуляции лекарств.

9. Незрелость регуляторных механизмов.

10. Тенденция к ацидозу.

11. Особенности иммунного состояния.

12. Пониженное очищение (клиренс).

13. Особенности рациона.

II. Ферментативные факторы.

Временная неустойчивость ферментов, метаболизирующих лекарства в крови и тканях.

Факторы, вызывающие ненормальную реакцию


на лекарства у новорожденных (И. Соради, 1984)

1. Пониженное всасывание.

2. Изменена чувствительность рецепторов.

3. Характерная гемодинамика.

4. Склонность к обезвоживанию, пониженной температуре тела и гипогликемии.

5. Измененная органотропность.

6. Неполноценный (медленный) метаболизм лекарств.

7. Пониженное выведение.


Перечень медикаментов, используемых при кормлении грудью


Препарат

Содержание в грудном молоке

Антибиотики

Аминогликазиды

Цефалоспорины

Пенициллины

Метронидазол

Низкое


Выявляется на протяжении 10 ч после приема

Противовоспалительные

Аспирин (в низких дозах)

Парацетамол

Низкое

Антитромботические, противосудорожные, пситропные

Кумарин

Гепарин

Карбамазепин

Не проникает в грудное молоко


Высокое содержание, но побочные эффекты отсутствуют

Гипотензивные, диуретики

β-адреноблокаторы

Дигидролазин

Отсутствует побочное действие

Антациды

Бисакодил

Алюминия гидрохлорид

Гастроцепин

Отсутствует побочное действие

Другие

Амброксол

Бромгексин

Эуфиллин

Местинон

Дигоксин


Сальбутамол

Тироксин

Не проникает в грудное молоко


Высокое содержание в грудном молоке, но низкая концентрация в плазме ребёнка

Не воздействует, так как β-рецепторы формируются только в 18 мес



Реакции на лекарства при фармакогенетических энзимопатиях



фармакогенетическая лекарство

(скрытая) энзимопатия (в терапевтических дозах)



ненормальная реакция на лекарство

← ↓ →

необычные

побочные

явления

симптомы

отравления

(токсичности)

устойчивость к

лекарству или

ослабление его действия
Побочные явления, вызываемые лекарствами


действие лекарства



основное побочные явления

терапевтическое ← →

токсические нетоксические

зависящие от дозы побочные явления

не зависящие от дозы

← → .

аллергические идиосинкрозии

реакции .

← → .

ферментативные неферментативные

иммунологические

← → .

латентные латентные

фармакогенетические временные энзимопатии

энзимопатии (неонатальные, патологические)


Преимущественно побочные эффекты отмечают у детей первого года жизни, особенно новорожденных.


Дозирование антибактериальных агентов, применяемых у детей

Источник – (Гид антимикробной терапии.

Стенфорд. Калифорния, США. 2002 г.)


Лекарства

Дозирование в мг/кг/сутки, или мг/кг с рекомендуемой частотой1

Масса тела менее 2 кг

Масса тела более 2 кг

Старше 28 дн

0–7 дн

8–28 дн

0–7 дн

8–28 дн

Амикацин

7,5/18–24ч

7,5/12ч

10/124

10/12 ч

10/8 ч

Гентамицин / тобрамицин

2,5/18–24 ч

2, 5/12 ч

2,5/12 ч

2,5/12 ч

2,5/8 ч

Азтреонам в/в

30/12 ч

30/8 ч

30/8 ч

30/6 ч

30/6 ч

Цефаклор в рот













20–40, рав­но­мерно на про­тяжении суток

Цефадроксил в рот













30, раздел, (макс. 2 г/сут.)

Цефазолин в/в, в/м

20/12 ч

20/12 ч

20/12 ч

20/8 ч

20, раздел./8 ч

Цефепим в рот













150, раздел./8 ч

Цефиксим в рот













8x1 раз (4х2/сут.)

Цефатоксим в/в, в/м

50/12ч

50/8ч

50/12ч

50/8ч

50/8 ч (75/6 ч для менин­ги­та)

Цефокситим в/в, в/м








20/124




80-160 раз-дел./б час.


Цефподоксим в/в, в/м













10 раз-дел. /сут. (макс. 400 мг/сут.)

Цефпрозид в/в, в/м













15-30 раз-дел. / сут (макс. 1 г)

Цефтазидим в/в, в/м


50/12 ч

50/8ч

50/8ч

50/8 ч

50/8 ч

Цефтибутен в рот













4,5/сут

Цефтизоксим в/в













33-66/8 ч

Цефтриаксон в/в, в/м

50/сут.

50/сут.

50/сут.

75/сут.

50-75/сут, при менин­гите – 100

Цефуроксим в/в. в рот

50/12 ч

50/8ч

50/8 ч

50/8 ч

50/8 ч (80/8 ч – для менин­ги­та). 10-15/сут (макс. 1 г)

Цефалексин в рот













25–50 раздел. 4/сут (макс. 4г/сут)

Лоракарбеф в/в, в/м













15–30 раздел. /сут, (макс. 0,8 г)

Хлорамфеникол в/в

25/24 ч

25/24 ч

25/24 ч

15/12 ч

12,5–25/6 ч. (макс. 2–2 г/сут)

Клиндамицин в/в в рот

5/12 ч

5/8 ч

5/8 ч

5/6 ч

7,5 кажд. 6 ч 5–6 кажд. 8 ч

Ципрофлок­сацин в рот













20–30 раздел /сут (макс. 1,5 г)

Имипинем в/в







25/12 ч

25/8 ч

15–25/6 ч (макс.2 г/сут)

Меропенем в/в, в/м













60–120 раз-дел./ 8 ч

Эритромицин в/в, в рот

10/12 ч

10/8ч

10/12 ч

13/8 ч

10/6 ч

Азитромицин в рот













10–2 в 1-й день, затем 5 мг/ сут*

Кларитромицин в рот, в/в













7,5/12 ч. (макс. 1 г/сут)

Меропенем













60–120/сут, раздел кажд. 8 ч (120 для менингитов)

Метронидазол в/в. в рот

7.5/24 ч

7,5/12 ч

7,5/12 ч

15/12ч

7,5 кажд. 6 ч.

Ампициллин в рот

50/12 ч

50/8 ч

50/8 ч

50/6 ч

50/6 ч

Амоксоциллин/ клав. к-та. в рот

30 в теч. сут

30 в теч. сут

30 в теч. сут

30 в теч.сут

45 в теч. сут не более 12 нед

Нафциллин, оксациллин в/в

25/12 ч

25/8 ч

25/8 ч

37/6 ч

37/6 ч (8–2  г/сут)

Мезлоциллин в/в, в/м

75/12 ч

75/8 ч

75/12 ч

75/8 ч

75/6 ч

Диклоксацил­лин в/м













12–25, раздел. 4 раза/сут

Клоксациллин в/м













50-100, раздел. 4 раза/сут

Амписульбак­там-Уназин в/в, в/м, в рот













100-300, раздел./6 ч.

Амоксациллин в рот










30 в теч. сут.

25–50, раздел./сут

Пиперациллин/ Тазобактам в/в

75мг/кг/ 12 ч

75мг/кг/ 12 ч

75мг/кг/ 8 ч

75мг/кг/ 8 ч

100–300, раздел. 4–6 ч

Тикарциллин, в/в

75/12ч

75/8ч

75/8ч

75/6ч

75/6ч

•Тикарциллин, тикарциллин/ Клав в/в

75/12 ч

75/8ч

75/8ч

75/6 ч

75/6 ч

Пенициллин Ж в/в

50 000 / 12 ч

75 000 / 8 ч

50 000 / 8 ч

50 000 / 6ч

50 000/кг/сут

Пенициллин V в рот













25–50 мг/кг/сут, раз­дел. 3–4 приема

Рифампин в рот







10, одн. доза

20

20, однократ­ная доза

Тетрациклин в рот (от 8 лет и старше)













20-50, раздел. 4/сут

Доксициклин в рот, в/в (от 8 лет и старше)













2-4 в теч сут

Сульфисоксазол в рот










120-150

120-150 мг/кг/сут, раздел на 6-4 приема

Триметоприм/сульфоксазол в рот, в/в: в дозе 8– по триметоприму раздел, в теч. дня; при пневмоцистах – 20 по триметоприму 3

Ванкомицин в/в

12,5/12 ч

15/12 ч

18/12 ч

22/12 ч

40–60, раздел. 3–4/сут


1 – доза может быть увеличена у больных менингитом,

2 –за исключением фиброзных кист, не использовать у детей младше 18 лет,

3 – использовать при пневмоцистных пневмониях,.

/ – дробь "через",

* – при отитах.


СОВМЕСТИМОСТЬ ПРОТИВОМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ


ПРЕПАРАТЫ

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

1. Азтреонам

+

+

+

+

+

+

+

+

-

*

*

*

*

+

+

+

+

+

*

*

+

-

*

-

*

2. Ванкомицин

*

+

+

+

+

+

+

*

*

+

+

*

*

+

*

+

+

+

+

*

*

-

-

-

-

3. Цефалоспо­ри­ны I поколения

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

*

+

+

*

-

*

+

+

4. Цефалоспори­ны II поколения

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

*

+

+

*

-

*

+

-

5. Цефалоспори­ны III поколения

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

*

-

*

+

+

6. Цефалоспори­ны IV поколения

+

+

+

+

+

+

+

+

+

-

+

+

+

+

+

+

+

*

+

+

*

+

*

+

+

7. Аминогликозиды

+

-

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

*

+

-

+

+

+

-

-

-

-

8. Клиндамицин (далацин Ц)

+

*

+

+

+

+

+

+

-

*

*

*

*

*

+

+

+

+

+

*

*

+

+

+

+

9. Левомицетины

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

+

+

+

+

-

-

*

-

-

-

-

-

+

10. Линкомицин

*

+

+

+

+

+

-

*

+

+

+

*

+

+

-

+

+

*

*

+

+

+

-

*

-

11. Имипинем (тиенам)

*

+

+

+

+

+

+

*

*

+

+

*

*

*

*

+

+

+

*

*

*

*

*

+

-

12. Меропенем (меронем)

-

+

+

+

+

+

+

*

*

+

+

*

*

*

*

+

+

+

*

*

*

*

*

+

-

13. Нитроксолин (5-НОК)

*

*

+

+

+

+

+

+

+

*

*

+

*

*

+

+

+

+

+

+

+

+

+

*

*

14 Нитрофураны

*

*

+

+

+

+

+

+

+

*

*

*

+

+

+

+

+

*

+

*

*

*

*

+

+

15. Нитроимида­золы (метрагил)

+

+

+

+

+

+

+

+

*

*

*

+

+

+

+

+

+

+

+

+

*

*

+

+

*

16. Макролиды (эри­тромицин и др.)

+

*

+

+

+

+

+

+

-

+

+

+

+

+

+

+

*

*

+

-

*

+

+

+

+

17. Природные пенициллины

+

+

+

+

+

+

*

+

+

+

+

+

+

+

+

*

+

+

+

+

*

*

+

+

-

18. Полусинтетиче­ские пенициллины

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

*

+

+

+

+

+

*

*

+

+

-

19 Полимиксины

*

-

+

+

+

+

-

*

-

*

*

*

*

+

+

+

+

+

+

-

*

*

+

-

-

20. Рифампицины (рифогал и др )

*

-

+

+

+

+

-

+

+

*

*

+

+

+

+

+

+

+

+

*

*

-

-

+

+

21. Сульфанилами-ды

+

+

+

+

+

+

+

*

+

-

-

*

+

*

*

+

+

*

*

*

*

*

*

*

+

22. Фторхинолоны

+

+

*

*

*

*

-

+

*

+

-

*

*

+

+

*

+

+

+

+

+

+

-

*

-

23. Фосфомицин

*

*

+

+

+

+

+

*

+

*

*

+

*

+

-

+

+

+

+

+

-

-

*

*

*

24. Фузидин

*

*

+

+

+

+

+

+

*

*

+

+

+

+

+

+

+

+

+

*

*

+

+

*

+

25. Тетрациклины

*

-

-

-

-

-

-

+

+

-

-

+

+

*

+

-

-

+

+

-

*

+

-

-

-


+ препараты совместимые; – препараты не совместимые; * нет данных о совместимости.

Литература





  1. Маркова И.В., Калиничева В.И. Педиатрическая фармакология. – Л.: Мед., 1980. – С. 440.

  2. Маркова И.В., Шабалов Н.П. Клиническая фармако­ло­гия новорожденных. – Л.: Мед., 1984. – С. 287.

  3. Соради И. Основы и педиатрические аспекты фармако­генетики. Будапешт, 1984, с. 248.

  4. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. – М.: Астрафарм-Сервис, 1999.

  5. Шабалов Н.П., Маркова И.В. Антибиотики и витамины в лечении новорожденных. – СПб.: Сотис–Технобалт, 1993.

  6. Шамсиев С.Ш., Еренков В.А. Лекарственная терапия в педиат­рии. – Ташкент. Мед., 1988. – С. 816.

  7. Шунько Е.Е., Ханес Г.С., Лакша О.Т. Перинатальный сепсис: Учебно-метод. пособие. – К.: Рутемия, 2002. – С. 63.

8. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Современная антибактериальная терапия в таблицах. – М.: Consilium Medicum1, 1999. – Т. 1 – № 1. – С. 18–36.

Учебное издание




Фармакотерапия

в неонатологии

Методические указания


для студентов


Составители Титова Наталья Семёновна

Рига Елена Александровна


Ответственный за выпуск Сенаторова А.С.





Редактор .

Компьютерная верстка Е.Ю.Лавриненко


План 2004, поз 42..

Подп. к печ. 31.05.2004. Формат А 5. Бумага типогр. Ризография.

Усл. печ. л. 1,5. Уч.-изд. л. 1,4.

Тираж 300 экз. Заказ № 1411. Бесплатно.

____________________________________________________________

ХГМУ, 61022, Харьков, пр. Ленина, 4

Редакционно-издательский отдел








Методические указания


для студентов






Добавить документ в свой блог или на сайт
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:

Похожие:

Методические указания для студентов VI курса, врачей интернов, семейных врачей Утверждено iconМетодические рекомендации предназначены для студентов медицинских вузов, врачей- терапевтов, врачей общей практики, врачей-интернов- терапевтов и клинических ординаторов.

Методические указания для студентов VI курса, врачей интернов, семейных врачей Утверждено iconУчебное пособие для студентов 6-го курса, врачей-интернов, клинических ординаторов и практических врачей

Методические указания для студентов VI курса, врачей интернов, семейных врачей Утверждено iconМетодические рекомендации для врачей-интернов, клинических ординаторов, аспирантов, врачей общей практики

Методические указания для студентов VI курса, врачей интернов, семейных врачей Утверждено iconУчебно-методическое пособие для студентов медицинских вузов, врачей-интернов, врачей-педиатров, детских кардиологов Гомель

Методические указания для студентов VI курса, врачей интернов, семейных врачей Утверждено iconУчебное пособие для студентов 6 курса и врачей-интернов Волгоград, 2001

Методические указания для студентов VI курса, врачей интернов, семейных врачей Утверждено iconМетодические рекомендации для студентов, интернов, ординаторов и врачей Томск-2008

Методические указания для студентов VI курса, врачей интернов, семейных врачей Утверждено iconМетодические рекомендации предназначены для терапевтов, врачей- интернов- терапевтов и врачей общей практики, посвящены современной тактике ведения и лечения больных с острой диареей. Актуальность

Методические указания для студентов VI курса, врачей интернов, семейных врачей Утверждено iconУчебное пособие предназначено для врачей дерматовенерологов, врачей интернов, клинических ординаторов, микробиологов, педиатров, инфекционистов. Рецензент: доцент кафедры инфекционных болезней и дерматовенерологии с вич-инфекцией, к м. н. Бетрозов В. Т

Методические указания для студентов VI курса, врачей интернов, семейных врачей Утверждено iconУчебно-методическое пособие для студентов, интернов, клинических ординаторов и врачей

Методические указания для студентов VI курса, врачей интернов, семейных врачей Утверждено iconМетодические рекомендации для студентов медицинского института, врачей и организаторов здравоохранения/ Издание 2-е, исправленное и дополненное

Поместите кнопку у себя на сайте:
Образование


База данных защищена авторским правом ©cow-leech 2000-2013
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
COW-LEECH.RU